{"schemaVersion":"cwiki-fiche-1.0","identifiers":{"inchiKey":"IJBZOOZRAXHERC-DOFZRALJSA-N","prefName":"AM404","symbol":"AM404","iupacName":"(5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(4-hydroxyphenyl)icosa-5,8,11,14-tetraenamide","aliases":["N-arachidonoylphenolamine","AM404","N-(4-hydroxyphenyl)arachidonylamide"],"cas":"183718-77-6","pubchemCid":"6604822","chebiId":null,"smiles":"CCCCC/C=C\\C/C=C\\C/C=C\\C/C=C\\CCCC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O","molecularFormula":"C26H37NO2","molecularWeight":395.6,"xrefs":{"pubchem":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6604822"}},"classification":{"family":"ecs_tool","familyLabel":"Modulador del ECS (investigación)","origin":"synthetic","originLabel":"Synthétique","structuralClassFr":null},"originSynthesis":{"heading":"Origen (herramienta de investigación)","summaryFr":"Ninguna vía vegetal: AM404 no procede del cannabis. Su única formación natural documentada es metabólica y se desarrolla en el mamífero. Tras la ingestión de paracetamol, la desacetilación hepática libera el p-aminofenol, que alcanza el sistema nervioso central y allí se conjuga con el ácido araquidónico por la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH). Esta conjugación desaparece en los ratones desprovistos de FAAH, lo que designa a esta enzima como responsable de la reacción. La formación tiene lugar sobre todo a nivel supraespinal, en el cerebro y la médula espinal, y se ha observado también en neuronas sensitivas periféricas.","originNote":"AM404 no existe ni en el cannabis ni en ninguna otra planta. Es una molécula de síntesis, obtenida por condensación del ácido araquidónico con el 4-aminofenol. Posee, sin embargo, un origen endógeno particular: se forma en el ser humano tras la toma de paracetamol, ya que el hígado desacetila primero este medicamento en p-aminofenol, que atraviesa la barrera hematoencefálica antes de ser conjugado en el tejido nervioso.","discovered":""},"pharmacology":{"summaryFr":"AM404 se concibió como inhibidor selectivo del transporte membranario de la anandamida: al frenar la recaptación de este endocannabinoide por las neuronas y los astrocitos, prolonga su vida sináptica y amplifica indirectamente la señalización CB1, sin comportarse él mismo como un agonista cannabinoide franco. La farmacología resultó después más amplia, puesto que la molécula activa potentemente el receptor vaniloide TRPV1, diana que explica buena parte de sus efectos antinociceptivos y anticonvulsivantes en el animal, e inhibe débilmente las ciclooxigenasas purificadas. Su notoriedad se debe sobre todo a su segunda identidad: en 2005, la conjugación del p-aminofenol con el ácido araquidónico por la FAAH se puso de manifiesto en el cerebro y la médula espinal, lo que convierte a AM404 en un metabolito activo del paracetamol y en una explicación candidata de la acción central de este analgésico. Faltan los datos humanos: AM404 se ha detectado en el líquido cefalorraquídeo de pacientes que habían recibido paracetamol, pero la molécula nunca se ha administrado como tal al ser humano, y no existe ensayo clínico, ni posología, ni perfil de seguridad establecido. Merece señalarse una señal de abuso, ya que el compuesto se mostró autoadministrado por vía intravenosa en el mono ardilla, con reinstauración de la búsqueda de droga, efectos ambos atenuados por un antagonista CB1.","receptorSummaryFr":"AM404 actúa sobre varias dianas a la vez. El efecto mejor establecido es la inhibición del transporte membranario de la anandamida: al frenar la recaptación de este endocannabinoide por las neuronas y los astrocitos, la molécula prolonga su presencia en la hendidura sináptica y refuerza indirectamente la señalización CB1. AM404 es además un activador potente del canal vaniloide TRPV1, diana que da cuenta de buena parte de sus efectos en el animal. La afinidad directa por CB1 y CB2 sigue siendo baja, y el trabajo fundacional de 1997 indicaba que la molécula no activaba por sí misma los receptores cannabinoides y no inhibía la hidrólisis de la anandamida. Se ha demostrado in vitro una inhibición de las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2 purificadas, pero la revisión de síntesis de 2023 no la retiene como determinante in vivo. Se describen igualmente un relevo aguas abajo por los canales de calcio Cav3.2, un eje TRPV1 hacia mGlu5 hacia CB1 en la sustancia gris periacueductal, y un bloqueo de los canales de sodio Nav1.7 y Nav1.8 en las neuronas sensitivas periféricas.","binding":[{"target":"TRPV1","efficacy":"full_agonist","relativeActivity":80,"reported":null,"confidence":"low"},{"target":"Transporteur membranaire de l'anandamide","efficacy":"antagonist","relativeActivity":75,"reported":null,"confidence":"low"},{"target":"Canaux sodiques Nav1.7 et Nav1.8","efficacy":"antagonist","relativeActivity":45,"reported":null,"confidence":"low"},{"target":"CB1","efficacy":"partial_agonist","relativeActivity":15,"reported":null,"confidence":"low"},{"target":"COX-1 et COX-2","efficacy":"antagonist","relativeActivity":12,"reported":null,"confidence":"low"},{"target":"CB2","efficacy":"partial_agonist","relativeActivity":10,"reported":null,"confidence":"low"}],"references":[{"label":"Beltramo M, Stella N, Calignano A, Lin SY, Makriyannis A, Piomelli D. Functional role of high-affinity anandamide transport, as revealed by selective inhibition. Science. 1997;277(5329):1094-7.","pmid":"9262477","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9262477/"},{"label":"Högestätt ED, Jönsson BAG, Ermund A, Andersson DA, Björk H, Alexander JP, Cravatt BF, Basbaum AI, Zygmunt PM. Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system. J Biol Chem. 2005;280(36):31405-12.","pmid":"15987694","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15987694/"},{"label":"Mallet C, Desmeules J, Pegahi R, Eschalier A. An updated review on the metabolite (AM404)-mediated central mechanism of action of paracetamol (acetaminophen): experimental evidence and potential clinical impact. J Pain Res. 2023;16:1081-1094.","pmid":"37016715","doi":null,"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10066900/"},{"label":"Schindler CW, Scherma M, Redhi GH, Vadivel SK, Makriyannis A, Goldberg SR, Justinova Z. Self-administration of the anandamide transport inhibitor AM404 by squirrel monkeys. Psychopharmacology (Berl). 2016;233(10):1867-77.","pmid":"26803499","doi":"10.1007/s00213-016-4211-3","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803499/"},{"label":"Muramatsu S, Shiraishi S, Miyano K, et al. Metabolism of AM404 from acetaminophen at human therapeutic dosages in the rat brain. Anesth Pain Med. 2016;6(1):e32873.","pmid":"27110534","doi":"10.5812/aapm.32873","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27110534/"},{"label":"Stueber T, Meyer S, Jangra A, Hage A, Eberhardt M, Leffler A. Activation of the capsaicin-receptor TRPV1 by the acetaminophen metabolite N-arachidonoylaminophenol (AM404). Life Sci. 2018;194:67-74.","pmid":"29273526","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29273526/"},{"label":"PubChem, fiche composé CID 6604822 (AM404), National Library of Medicine.","pmid":null,"doi":null,"url":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6604822"},{"label":"ChEMBL, enregistrement CHEMBL39878 (AM404), European Bioinformatics Institute.","pmid":null,"doi":null,"url":"https://www.ebi.ac.uk/chembl/api/data/molecule/search?q=AM404&format=json"},{"label":"AM404, notice de synthèse générale (cibles Nav1.7 et Nav1.8, historique), Wikipedia.","pmid":null,"doi":null,"url":"https://en.wikipedia.org/wiki/AM404"}]},"pharmacokinetics":null,"metabolism":null,"detection":null,"subjectiveEffects":{"profile":[{"key":"calm","label":"Calma","description":"Relajación del cuerpo y de la mente; menos ruido mental, sin somnolencia marcada.","intensity":12},{"key":"focus","label":"Claridad","description":"Atención sostenida y pensamiento claro; lucidez funcional, sin euforia.","intensity":8},{"key":"sleep","label":"Sueño","description":"Efecto sedante: favorece la conciliación del sueño y la continuidad del sueño profundo.","intensity":10},{"key":"appetite","label":"Apetito","description":"Estimulación del hambre y de la apreciación gustativa (efecto «munchies»).","intensity":8},{"key":"uplift","label":"High","description":"Euforia e intensidad sensorial; percepción del tiempo y del espacio modificada.","intensity":8}],"doseRanges":null,"humanDataCharacterised":false},"indications":{"approvedMedicines":[]},"harmProfile":{"unstudiedBanner":true,"bannerTextFr":"Aucune dose humaine caractérisée : données animales / in vitro uniquement. Profil d'effet, marge de sécurité et toxicité aiguë non documentés en clinique humaine.","toxicologyFr":null},"legal":{"scheduleStatus":"unscheduled","scheduleLabel":"No listado","frScheduleStatus":"unscheduled","tiers":[{"jurisdiction":"international","jurisdictionLabel":"International","label":null,"reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"eu","jurisdictionLabel":"Union européenne","label":"Ningún instrumento de la Unión Europea clasifica AM404. La molécula no figura en las listas de los convenios de las Naciones Unidas de 1961 y de 1971, y ninguna decisión de ejecución del Consejo adoptada en virtud del reglamento (UE) 2017/2101 relativo a las nuevas sustancias psicoactivas la contempla. No goza de ninguna autorización de comercialización como medicamento, ni de ningún estatuto reconocido de ingrediente alimentario o cosmético. En la práctica, AM404 circula únicamente como reactivo de laboratorio y los Estados miembros la consideran una sustancia química no clasificada.","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"fr","jurisdictionLabel":"France","label":"AM404 no aparece nombrado en ningún anexo del arrêté (orden ministerial) del 22 de febrero de 1990 que fija la lista de sustancias clasificadas como estupefacientes. Tampoco lo alcanza la cláusula genérica del anexo IV, que contempla « les tétrahydrocannabinols, leurs esters, éthers, sels ainsi que les sels des dérivés précités »: AM404 no es ni un tetrahidrocannabinol ni un derivado de este, sino una amida de ácido graso sin núcleo terpenofenólico. Tampoco está comprendido en las clasificaciones genéricas que contemplan los agonistas cannabinoides de síntesis, cuya estructura y cuyo modo de acción no comparte. El estatuto aplicable es, por tanto, el de una sustancia no clasificada, reservada de hecho a la investigación. AM404 no dispone de ninguna autorización de comercialización en Francia y no tiene cabida en un producto de consumo; el paracetamol del que deriva sigue siendo, por su parte, un medicamento regulado.","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null}],"sourcesFr":"EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA."},"references":[{"label":"Beltramo M, Stella N, Calignano A, Lin SY, Makriyannis A, Piomelli D. Functional role of high-affinity anandamide transport, as revealed by selective inhibition. Science. 1997;277(5329):1094-7.","pmid":"9262477","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9262477/"},{"label":"Högestätt ED, Jönsson BAG, Ermund A, Andersson DA, Björk H, Alexander JP, Cravatt BF, Basbaum AI, Zygmunt PM. 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