{"schemaVersion":"cwiki-fiche-1.0","identifiers":{"inchiKey":"DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N","prefName":"BIA 10-2474","symbol":"BIA 10-2474","iupacName":"N-cyclohexyl-N-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide","aliases":["BIA-10-2474","BIA-102474"],"cas":"1233855-46-3","pubchemCid":"46831476","chebiId":null,"smiles":"CN(C1CCCCC1)C(=O)N2C=C(N=C2)C3=C[N+](=CC=C3)[O-]","molecularFormula":"C16H20N4O2","molecularWeight":300.4,"xrefs":{"pubchem":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/46831476"}},"classification":{"family":"ecs_tool","familyLabel":"Modulador del ECS (investigación)","origin":"synthetic","originLabel":"Synthétique","structuralClassFr":"Carboxamide d'imidazole N-substitué, portant un groupement pyridine N-oxyde sur le cycle imidazole et une amine cyclohexyl(méthyl) sur la fonction carbamoyle. La molécule n'appartient pas à la famille des cannabinoïdes : elle ne possède ni squelette terpénophénolique ni chaîne alkyle latérale, et se range parmi les outils pharmacologiques du système endocannabinoïde."},"originSynthesis":{"heading":"Origen (herramienta de investigación)","summaryFr":"Ninguna vía biológica conocida: la molécula no se forma en ningún organismo vivo. Se obtiene por química medicinal, en la clase de las carboxamidas de imidazol, sin relación alguna con la vía de biosíntesis de los cannabinoides vegetales.","originNote":"Molécula enteramente sintética, procedente del programa de investigación sobre los inhibidores de la FAAH del laboratorio farmacéutico portugués Bial. No está presente ni en el cannabis ni en ningún organismo vivo, nunca ha recibido una autorización de comercialización, y su desarrollo fue definitivamente abandonado en julio de 2016.","discovered":"Le composé provient d'une famille de brevets déposée par Bial avec une priorité de décembre 2008, où il apparaît sous la désignation de composé 362. Le programme du laboratoire sur la FAAH avait débuté en 2005 et les études précliniques consacrées à BIA 10-2474 ont commencé en 2009. L'essai de première administration à l'être humain a été autorisé par l'ANSM le 26 juin 2015 et conduit par le prestataire Biotrial à Rennes."},"pharmacology":{"summaryFr":"BIA 10-2474 es un inhibidor de la FAAH (fatty acid amide hydrolase), la enzima que hidroliza la anandamida. Al bloquear esa enzima, la molécula aumenta indirectamente las concentraciones de anandamida y la activación de los receptores CB1 por ese ligando endógeno; no se documenta ninguna unión directa a los receptores CB1 o CB2. Los trabajos de perfilado proteómico publicados en Science en 2017 mostraron que su selectividad es mediocre: además de la FAAH y de la ABHD6, inhibe varias serina hidrolasas lipídicas (ABHD11, PNPLA6, PLA2G15, PLA2G6, proteína AIG1) que no resultan afectadas por un inhibidor selectivo de referencia, el PF-04457845, y perturba las redes lipídicas de neuronas corticales humanas. El ensayo de fase I realizado en Rennes en enero de 2016 provocó un síndrome neurológico agudo en cuatro voluntarios de la cohorte que recibía la dosis repetida más elevada, con lesiones cerebrales bilaterales y simétricas de la protuberancia y de los hipocampos, y el fallecimiento de un participante. El mecanismo exacto de esa neurotoxicidad nunca ha sido establecido: las hipótesis avanzadas se refieren a la inhibición de otras serina hidrolasas, a la acumulación cerebral del producto y a la reactividad del grupo saliente imidazol-piridina. Los datos humanos utilizables se limitan a esa serie de observaciones clínicas, y la molécula nunca ha tenido una indicación terapéutica establecida.","receptorSummaryFr":"La diana principal es la FAAH, la enzima de degradación de la anandamida, inhibida potentemente in vivo pero con una selectividad insuficiente. El perfilado mediante sondas de actividad identificó la ABHD6 como segunda diana directa y, después, a mayor exposición, varias lipasas (ABHD11, PNPLA6, PLA2G15, PLA2G6, proteína AIG1). No se comunica ninguna afinidad directa por los receptores CB1 o CB2: el efecto sobre el sistema endocannabinoide es indirecto, por elevación de la anandamida. Ningún dato publicado documenta una acción sobre TRPV1, GPR55, PPARγ o 5-HT1A.","binding":[{"target":"FAAH (fatty acid amide hydrolase)","efficacy":"antagonist","relativeActivity":92,"reported":"ED50 in vivo chez la souris de 13,5 µg/kg (cerveau) et 6,2 µg/kg (foie) ; environ 10 fois moins puissant que le PF-04457845 sur la FAAH humaine in situ (Bonifácio 2020)","confidence":"medium"},{"target":"ABHD6 (alpha/beta-hydrolase domain containing 6)","efficacy":"antagonist","relativeActivity":60,"reported":null,"confidence":"low"},{"target":"Sérine hydrolases lipidiques hors cible (ABHD11, PNPLA6, PLA2G15, PLA2G6, protéine AIG1)","efficacy":"antagonist","relativeActivity":45,"reported":null,"confidence":"low"},{"target":"CB1 (action indirecte, par élévation de l'anandamide ; aucune liaison directe documentée)","efficacy":"modulator","relativeActivity":15,"reported":null,"confidence":"low"}],"references":[{"label":"Kerbrat A. et al., Acute Neurologic Disorder from an Inhibitor of Fatty Acid Amide Hydrolase, N Engl J Med 2016;375(18):1717-1725","pmid":"27806235","doi":"10.1056/NEJMoa1604221","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27806235/"},{"label":"van Esbroeck A.C.M. et al., Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474, Science 2017;356(6342):1084-1087","pmid":"28596366","doi":"10.1126/science.aaf7497","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28596366/"},{"label":"Bonifácio M.J. et al., Preclinical pharmacological evaluation of the fatty acid amide hydrolase inhibitor BIA 10-2474, Br J Pharmacol 2020","pmid":"31901141","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31901141/"},{"label":"Hayes A.W., Weber K., Moser P., Soares-da-Silva P., Non-clinical toxicology evaluation of BIA 10-2474, Crit Rev Toxicol 2021","pmid":"33528291","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33528291/"},{"label":"Peck R.W., Holstein S.A., van der Graaf P.H., BIA 10-2474: Some Lessons are Clear but Important Questions Remain Unanswered, Clin Pharmacol Ther 2022;111(2):343-345","pmid":"35007339","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35007339/"},{"label":"EMA, Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1)","pmid":null,"doi":null,"url":"https://www.ema.europa.eu/en/strategies-identify-mitigate-risks-first-human-early-clinical-trials-investigational-medicinal-products-scientific-guideline"},{"label":"PubChem, BIA 10-2474, CID 46831476","pmid":null,"doi":null,"url":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/46831476"}]},"pharmacokinetics":"Administration par voie orale. Chez l'animal, la demi-vie terminale rapportée est d'environ 45 heures après administration orale chez le rat et nettement plus longue chez le chien, avec une élimination essentiellement urinaire. Chez l'être humain, la pharmacocinétique devient non linéaire aux paliers de dose les plus élevés, ce qui traduit une saturation des voies d'élimination et une accumulation du produit lors des administrations répétées. Une accumulation cérébrale progressive a été retenue comme hypothèse par l'ANSM parmi les facteurs ayant contribué à l'accident.","metabolism":"Le composé est largement métabolisé : chez l'animal, l'excrétion se fait pour environ deux tiers par voie urinaire et pour un cinquième par voie fécale, et le produit est presque entièrement métabolisé en trois jours. Les métabolites n'ont pas fait l'objet d'une caractérisation publique détaillée. Le rapport final de l'ANSM a évoqué, sans le démontrer, la possibilité qu'une partie de la toxicité provienne du groupe partant imidazole-pyridine, susceptible de générer une espèce réactive capable de se lier à de nombreuses protéines cérébrales.","detection":"Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : elle ne figure dans aucun panel toxicologique usuel, urinaire ou sanguin, et ne fait l'objet d'aucune recherche en toxicologie médico-légale courante, faute de circulation en dehors du cadre expérimental. Les concentrations plasmatiques de l'essai clinique ont été mesurées par des méthodes bioanalytiques dédiées, dont le détail n'a pas été publié.","subjectiveEffects":{"profile":[{"key":"calm","label":"Calma","description":"Relajación del cuerpo y de la mente; menos ruido mental, sin somnolencia marcada.","intensity":0},{"key":"focus","label":"Claridad","description":"Atención sostenida y pensamiento claro; lucidez funcional, sin euforia.","intensity":0},{"key":"sleep","label":"Sueño","description":"Efecto sedante: favorece la conciliación del sueño y la continuidad del sueño profundo.","intensity":0},{"key":"appetite","label":"Apetito","description":"Estimulación del hambre y de la apreciación gustativa (efecto «munchies»).","intensity":0},{"key":"uplift","label":"High","description":"Euforia e intensidad sensorial; percepción del tiempo y del espacio modificada.","intensity":0}],"doseRanges":null,"humanDataCharacterised":false},"indications":{"approvedMedicines":[]},"harmProfile":{"unstudiedBanner":true,"bannerTextFr":"Aucune dose humaine caractérisée : données animales / in vitro uniquement. Profil d'effet, marge de sécurité et toxicité aiguë non documentés en clinique humaine.","toxicologyFr":"Le profil toxicologique de cette molécule est le point central de son histoire. Les études réglementaires chez le rongeur et le primate non humain n'avaient pas laissé prévoir l'atteinte observée chez l'être humain, conclusion reprise par la revue de toxicologie non clinique publiée en 2021. Lors de l'essai de phase I de janvier 2016, quatre volontaires de la cohorte à administration répétée la plus élevée ont présenté, à partir du cinquième jour, un syndrome neurologique aigu et rapidement progressif associant céphalées, syndrome cérébelleux, troubles de la mémoire et altération de la conscience ; l'imagerie a montré des lésions cérébrales bilatérales et symétriques du pont et des hippocampes, avec microhémorragies. Un participant est décédé et plusieurs autres ont conservé des séquelles cognitives ou cérébelleuses. Le rapport de l'ANSM a retenu une toxicité propre à la molécule, favorisée par sa faible spécificité pour la FAAH, par l'emploi de doses très supérieures à celles suffisant à inhiber complètement l'enzyme, et par son accumulation probable dans le cerveau. Le mécanisme exact demeure inconnu, et l'agence américaine du médicament a conclu que cette toxicité ne s'étendait pas à l'ensemble des inhibiteurs de la FAAH."},"legal":{"scheduleStatus":"unscheduled","scheduleLabel":"No listado","frScheduleStatus":"unscheduled","tiers":[{"jurisdiction":"international","jurisdictionLabel":"International","label":null,"reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"eu","jurisdictionLabel":"Union européenne","label":"Ningún Estado miembro controla BIA 10-2474 en virtud de la legislación sobre estupefacientes, y la sustancia no es objeto de seguimiento por la Agencia de la Unión Europea sobre Drogas en concepto de nuevas sustancias psicoactivas, a falta de circulación en el mercado. La molécula nunca obtuvo una autorización de comercialización europea. Los ensayos de primera administración al ser humano se rigen por el reglamento (UE) 536/2014 relativo a los ensayos clínicos; la Agencia Europea de Medicamentos ha revisado por lo demás su directriz sobre esos ensayos (EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1), adoptada el 25 de julio de 2017 y aplicable desde el 1 de febrero de 2018.","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"fr","jurisdictionLabel":"France","label":"BIA 10-2474 no está inscrito en ninguno de los anexos del arrêté (orden ministerial) del 22 de febrero de 1990 por el que se fija la lista de sustancias clasificadas como estupefacientes. La cláusula genérica del anexo IV, que contempla los tetrahidrocannabinoles, sus ésteres, éteres y sales, tampoco se aplica: la molécula no es un tetrahidrocannabinol ni un derivado de este, sino un inhibidor enzimático de estructura enteramente distinta. El compuesto queda, por tanto, sujeto al derecho común de los medicamentos en investigación: nunca obtuvo una autorización de comercialización, su ensayo clínico fue autorizado y luego suspendido por la ANSM en enero de 2016, y su desarrollo fue detenido. No es comercializable ni está disponible legalmente bajo forma alguna.","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null}],"sourcesFr":"EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA."},"references":[{"label":"Kerbrat A. et al., Acute Neurologic Disorder from an Inhibitor of Fatty Acid Amide Hydrolase, N Engl J Med 2016;375(18):1717-1725","pmid":"27806235","doi":"10.1056/NEJMoa1604221","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27806235/"},{"label":"van Esbroeck A.C.M. et al., Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474, Science 2017;356(6342):1084-1087","pmid":"28596366","doi":"10.1126/science.aaf7497","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28596366/"},{"label":"Bonifácio M.J. et al., Preclinical pharmacological evaluation of the fatty acid amide hydrolase inhibitor BIA 10-2474, Br J Pharmacol 2020","pmid":"31901141","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31901141/"},{"label":"Hayes A.W., Weber K., Moser P., Soares-da-Silva P., Non-clinical toxicology evaluation of BIA 10-2474, Crit Rev Toxicol 2021","pmid":"33528291","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33528291/"},{"label":"Peck R.W., Holstein S.A., van der Graaf P.H., BIA 10-2474: Some Lessons are Clear but Important Questions Remain Unanswered, Clin Pharmacol Ther 2022;111(2):343-345","pmid":"35007339","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35007339/"},{"label":"EMA, Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1)","pmid":null,"doi":null,"url":"https://www.ema.europa.eu/en/strategies-identify-mitigate-risks-first-human-early-clinical-trials-investigational-medicinal-products-scientific-guideline"},{"label":"PubChem, BIA 10-2474, CID 46831476","pmid":null,"doi":null,"url":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/46831476"}],"meta":{"slug":"bia-10-2474","url":"https://es.phytogrammes.com/wiki/bia-10-2474","lastVerified":"2026-05-01","dataUpdatedAt":"2026-07-29","confidence":"high","dataCompletenessPct":90,"disclaimerFr":"Contenu éditorial informatif, sans valeur d'avis médical ni juridique. Sources primaires citées par fiche. Réservé aux adultes."}}