8β,11-diOH-THC8β,11-dihidroxi-Δ9-tetrahidrocannabinol

Fórmula

C₂₁H₃₀O₄

Masa molar

346.21 g·mol⁻¹

CAS

36913-21-0

PubChem CID

148024

Primera descripción

La molécule apparaît au début des années 1970 dans les travaux sur le métabolisme humain du Δ9-THC menés par l'équipe de Monroe E. Wall, qui décrivent une hydroxylation majoritaire du méthyle en C11 et une hydroxylation minoritaire en position 8. Elle a été obtenue pour la première fois par voie chimique en 1975 par Pitt et ses collaborateurs, dont l'article du Journal of the American Chemical Society rapporte les premières synthèses des métabolites 8α,11- et 8β,11-dihydroxy-Δ9-THC ; le numéro d'enregistrement CAS remonte à cette période. Sa valeur médico-légale n'a été évaluée qu'en 2018, par Gasse et ses collaborateurs à Münster.

Origen

Ninguna presencia natural documentada: la molécula no está presente ni en la planta de cannabis ni en sus extractos. Se forma únicamente en el organismo, como metabolito de fase I del Δ9-THC, y se encuentra en el laboratorio en forma de patrón de referencia destinado a la toxicología analítica. No se comercializa como producto de consumo.

InChIKey

XTDYIISRNODHHT-ZACQAIPSSA-N

Estimación editorial, no clínica.

El 8β,11-diOH-THC es un metabolito de fase I del Δ9-THC, doblemente hidroxilado: sobre el metilo que porta el carbono 9, llamado carbono C11, y sobre el carbono 8, este último en la configuración 8β. Actúa sobre las mismas dianas que su molécula madre, los receptores cannabinoides CB1 y CB2, con el perfil de un agonista parcial. Los trabajos de farmacología del comportamiento describen que el epímero 8β conserva una actividad de tipo cannabinoide en el animal, con una potencia apenas inferior a la del Δ9-THC, mientras que el epímero 8α es netamente menos activo; no existe, sin embargo, ninguna constante de afinidad publicada para este compuesto, y su eventual actividad sobre TRPV1, GPR55, PPAR gamma o 5-HT1A no se ha medido. Lo que está sólidamente establecido pertenece a la toxicología analítica: la formación combina la hidroxilación mayoritaria en C11, sostenida por el CYP2C9, y una hidroxilación minoritaria en posición 8 atribuida al CYP3A4; un estudio realizado sobre 70 plasmas de consumidores encontró la molécula en 37 casos y mostró una detectabilidad más corta que la del 11-OH-THC, lo que la convierte en un marcador candidato de consumo reciente. Faltan los datos humanos sobre el compuesto aislado: no se ha publicado ninguna administración controlada y no hay ningún beneficio terapéutico establecido.

No existe ninguna vía vegetal para esta molécula: se forma en el hígado y, por otra parte, se prepara en el laboratorio. In vivo, el Δ9-THC sufre dos hidroxilaciones sucesivas por acción de los citocromos P450: la hidroxilación mayoritaria del metilo alílico en C11, sostenida principalmente por el CYP2C9 con una contribución del CYP2C19, y una hidroxilación minoritaria en posición 8 atribuida al CYP3A4, netamente orientada hacia la configuración 8β en el ser humano. La combinación de ambas da el 8β,11-dihidroxi-Δ9-THC. En el plano preparativo, los patrones proceden de la funcionalización química del Δ9-THC, por reordenamiento de un epóxido en alcohol alílico y posterior desplazamiento alílico, descrita aquí únicamente por clase de reacción.

Fuentes: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Nuestro método.

Clase

Cannabinoide semisintético

Origen

Ninguna presencia natural documentada: la molécula no está presente ni en la planta de cannabis ni en sus extractos. Se forma únicamente en el organismo, como metabolito de fase I del Δ9-THC, y se encuentra en el laboratorio en forma de patrón de referencia destinado a la toxicología analítica. No se comercializa como producto de consumo.

Estatus

No listado

Métabolite dihydroxylé de la série tétrahydrocannabinol : noyau dibenzopyrane de type benzo[c]chromène partiellement hydrogéné, hydroxyle phénolique en position 1, chaîne latérale pentyle en position 3, deux méthyles géminés en position 6 et double liaison 9,10 conservée. Deux fonctions alcool s'ajoutent au squelette du Δ9-THC : un hydroxyméthyle porté par le carbone 9, dit carbone C11, et un hydroxyle secondaire en position 8. Ce dernier crée un centre stéréogène, d'où deux épimères, 8β (configuration 8S, celle décrite ici) et 8α, d'activités très inégales.

Les données disponibles proviennent d'échantillons prélevés chez des consommateurs de cannabis, et non d'une administration du composé seul. Dans l'étude de plasmas authentiques menée à Münster, le 8β,11-dihydroxy-THC est retrouvé dans 37 des 70 échantillons analysés, dont 35 à des concentrations quantifiables. Sa détectabilité est plus courte que celle du 11-OH-THC, ce qui constitue précisément son intérêt : sa présence oriente vers une consommation récente. Ses deux fonctions alcool lui confèrent une polarité supérieure à celle du Δ9-THC, ce qui favorise la conjugaison puis l'élimination. Aucune demi-vie chiffrée, aucun volume de distribution et aucune donnée de biodisponibilité n'ont été publiés pour cette molécule chez l'humain.

Le 8β,11-dihydroxy-THC est lui-même un produit du métabolisme, situé sur une branche secondaire de la transformation du Δ9-THC. La voie majoritaire conduit du THC au 11-OH-THC, actif, puis à l'acide 11-nor-9-carboxy-THC, inactif, qui sert de marqueur habituel aux dépistages. La voie mineure ajoute une hydroxylation en position 8 : une analyse toxicogénétique des enzymes du métabolisme du Δ9-THC la rattache au CYP3A4, la voie principale relevant du CYP2C9 et du CYP2C19. L'organisme humain forme très préférentiellement l'épimère 8β, l'épimère 8α restant marginal. Le devenir ultérieur du dérivé dihydroxylé, oxydation complémentaire ou glucuroconjugaison de ses fonctions alcool, n'a pas été caractérisé en détail et aucun métabolite terminal ne lui a été attribué en propre.

Aucune étude de toxicité ne porte sur le 8β,11-dihydroxy-THC administré seul, et les données humaines manquent pour la molécule isolée. Ce n'est pas un produit de consommation : la molécule se rencontre dans des échantillons biologiques après usage de cannabis, ou comme étalon de laboratoire. Les effets qui lui sont éventuellement imputables se confondent donc avec ceux du Δ9-THC, dont elle n'est qu'un métabolite minoritaire parmi d'autres, très loin derrière le 11-OH-THC en quantité circulante. Aucun cas d'intoxication, aucun décès et aucun signal de pharmacovigilance ne lui ont été rattachés en propre.

L'étude de référence repose sur une extraction sur phase solide suivie d'une chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, méthode validée pour doser sélectivement le 8β-hydroxy-THC et le 8β,11-dihydroxy-THC dans le plasma. Sur 70 plasmas de consommateurs, le 8β,11-dihydroxy-THC est présent dans 37 cas, dont 35 quantifiables, tandis que le 8β-hydroxy-THC n'apparaît que dans 3 cas, tous sous la limite de quantification, ce qui écarte ce dernier comme marqueur utile. Une détectabilité plus courte que celle du 11-OH-THC fait du dérivé dihydroxylé un marqueur candidat de consommation récente, question centrale en médecine légale et en sécurité routière. Il ne figure dans aucun dépistage immunochimique de routine, ces tests étant calibrés sur l'acide 11-nor-9-carboxy-THC, et sa recherche suppose une méthode dédiée adossée à un étalon de référence.

1. 1.Gasse A, Pfeiffer H, Köhler H, Schürenkamp J. 8β-OH-THC and 8β,11-diOH-THC, minor metabolites with major informative value? International Journal of Legal Medicine, 2018.PMID 28983686
2. 2.Pitt CG, Fowler MS, Sathe S, Srivastava SC, Williams DL. Synthesis of metabolites of delta-9-tetrahydrocannabinol. Journal of the American Chemical Society, 1975 (première synthèse des 8α,11- et 8β,11-dihydroxy-Δ9-THC).
3. 3.Gasse A, Vennemann M, Köhler H, et coll. Toxicogenetic analysis of Δ9-THC-metabolizing enzymes. International Journal of Legal Medicine, 2020 (voie mineure CYP3A4 vers le 8β-OH-Δ9-THC).
4. 4.Wall ME, Perez-Reyes M. The metabolism of Δ9-tetrahydrocannabinol and related cannabinoids in man. The Journal of Clinical Pharmacology, 1981.
5. 5.PubChem, 8beta,11-Dihydroxy-delta(9)-THC, CID 148024 (identifiants et descripteurs structuraux).
6. 6.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 (clause tétrahydrocannabinols et clause générique benzo[c]chromène issue de la décision du 22 mai 2024).