En resumen
- Familias
- 3endógenas, vegetales, de síntesis
- Receptores
- CB1 · CB2acoplados a proteínas G
- Fitocannabinoides registrados
- ≈ 150
- Estructura del THC elucidada
- 1964Gaoni & Mechoulam
- Umbral legal en Francia
- < 0,3 %de Δ⁹-THC
Definición
Un cannabinoide es una molécula capaz de activar los receptores cannabinoides, principalmente CB1 y CB2, dos receptores acoplados a proteínas G. El término reúne compuestos de estructuras y orígenes muy distintos, unidos por esta única propiedad farmacológica: reconocer la misma diana.[1] (referencia 1) La frontera química del grupo sigue discutiéndose; el inventario de referencia propone una definición biogenética antes que puramente estructural.[1] (referencia 1)
Cannabinoides fitogénicos
Los fitocannabinoides son producidos por Cannabis sativa, que los acumula sobre todo en los tricomas de las inflorescencias. La estructura del Δ⁹-tetrahidrocannabinol (THC), principal compuesto psicotrópico, fue elucidada en 1964 por Yehiel Gaoni y Raphael Mechoulam en el Instituto Weizmann; el mismo trabajo describió también el cannabidiol (CBD).[2] (referencia 2) Desde entonces se han registrado cerca de 150 fitocannabinoides, en concentraciones muy desiguales. Unos pocos dominan el perfil de un quimiotipo dado: THC y CBD, pero también CBG, CBN, CBC o THCV.[1] (referencia 1)
La planta no sintetiza directamente el THC ni el CBD. Produce primero un precursor común, el ácido cannabigerólico (CBGA), llamado a menudo «molécula madre». Tres sintasas (THCA-, CBDA- y CBCA-sintasa) lo convierten respectivamente en los ácidos THCA, CBDA y CBCA, las formas realmente presentes en la planta fresca.[1] (referencia 1) Estas formas ácidas son casi inactivas sobre CB1. Es la descarboxilación, la pérdida de un grupo carboxilo (−CO₂) por efecto del calor (secado lento, combustión, cocción), la que transforma el THCA en THC y el CBDA en CBD. El CBN no lo sintetiza la planta: resulta de la oxidación lenta del THC, lo que lo convierte en un marcador de envejecimiento.
Sistema endocannabinoide
Si la planta actúa sobre el ser humano es porque el organismo ya posee el sistema. El receptor CB1 fue clonado en 1990; se expresa de forma densa en el sistema nervioso central, donde modula la liberación de neurotransmisores.[3] (referencia 3) El receptor CB2, identificado en 1993, lo portan sobre todo las células inmunitarias y los tejidos periféricos.[4] (referencia 4)
Los ligandos endógenos de estos receptores son los endocannabinoides. La anandamida (AEA), la primera identificada, fue aislada en 1992 a partir de cerebro de cerdo; su nombre procede del sánscrito ananda, «dicha».[5] (referencia 5) El segundo, el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), fue descrito en 1995.[6] (referencia 6) Estos lípidos no se almacenan, sino que se sintetizan a demanda y luego se degradan con rapidez: la FAAH hidroliza la anandamida, la MAGL el 2-AG.
En la sinapsis actúan por señalización retrógrada: liberados por la neurona postsináptica, remontan hacia la neurona presináptica para frenar allí la liberación de neurotransmisores.[7] (referencia 7) El sistema participa así en la modulación del dolor, del estado de ánimo, del apetito, de la memoria, del sueño y de la inflamación. La anandamida activa también el receptor TRPV1, lo que la sitúa en la frontera entre endocannabinoides y endovanilloides.
«Si la planta actúa sobre nosotros, es porque el cuerpo ya llevaba el sistema.»
Sintéticos y semisintéticos
Los cannabinoides de síntesis son agonistas diseñados en laboratorio (series JWH del químico John W. Huffman, HU de la Universidad Hebrea de Jerusalén, o CP), en origen como herramientas farmacológicas para cartografiar los receptores. Desviados en forma de mezclas vegetales para fumar («Spice», «K2»), presentan una afinidad a menudo muy superior a la del THC y un perfil toxicológico distinto, y han provocado intoxicaciones a veces graves.
«Una afinidad a menudo muy superior a la del THC, con un perfil toxicológico distinto.»
Los cannabinoides semisintéticos, en cambio, se obtienen por modificación química de un cannabinoide vegetal: hidrogenación del THC para el hexahidrocannabinol (HHC), acetilación para el THC-O. Aparecidos hace poco en el mercado, varios han sido objeto desde entonces de medidas de clasificación (véase Estatus legal).
Producción por ingeniería genética
La vía de biosíntesis completa de los cannabinoides se ha reconstituido en la levadura Saccharomyces cerevisiae: a partir de un azúcar simple (la galactosa), cepas modificadas producen CBGA, después THCA, CBDA y sus homólogos de cadena corta (THCVA, CBDVA), así como análogos inexistentes en la naturaleza cuando se alimenta la levadura con otros ácidos grasos.[8] (referencia 8) El principal obstáculo técnico, hacer funcionar las sintasas THCAS y CBDAS en la levadura, se levantó dirigiéndolas a la vacuola de la célula. El interés: una producción controlada, sin cultivo de planta ni extracción.
Estatus legal (Francia · Unión Europea)
En derecho francés, el CBD no es un estupefaciente. El Conseil d'État anuló, el 29 de diciembre de 2022, el arrêté (orden ministerial) del 30 de diciembre de 2021 que prohibía la venta en bruto de las flores y hojas de cannabis con bajo contenido en THC, al juzgar desproporcionada una prohibición general y absoluta.[9] (referencia 9) Los productos cuyo contenido en Δ⁹-THC se mantiene por debajo del 0,3 % se consideran carentes de propiedades estupefacientes; solo pueden cultivarse las variedades inscritas en el Catálogo europeo.
El marco evoluciona, sin embargo, molécula a molécula. Por los riesgos que presentan, la ANSM inscribió el HHC y varios cannabinoides semisintéticos en la lista de los estupefacientes con efecto desde el 3 de junio de 2024.[10] (referencia 10) Un cannabinoide legal hoy puede quedar clasificado mañana: el estatuto se lee siempre compuesto por compuesto.
Referencias
- 1.Hanuš L. O., Meyer S. M., Muñoz E., Taglialatela-Scafati O., Appendino G. « Phytocannabinoids: a unified critical inventory. » Natural Product Reports 33, 1357–1392 (2016).
- 2.Gaoni Y., Mechoulam R. « Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish. » Journal of the American Chemical Society 86, 1646–1647 (1964).
- 3.Matsuda L. A. et al. « Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. » Nature 346, 561–564 (1990).
- 4.Munro S., Thomas K. L., Abu-Shaar M. « Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. » Nature 365, 61–65 (1993).
- 5.Devane W. A. et al. « Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. » Science 258, 1946–1949 (1992).
- 6.Mechoulam R. et al. « Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. » Biochemical Pharmacology 50, 83–90 (1995).
- 7.Wilson R. I., Nicoll R. A. « Endogenous cannabinoids mediate retrograde signalling at hippocampal synapses. » Nature 410, 588–592 (2001).
- 8.Luo X. et al. « Complete biosynthesis of cannabinoids and their unnatural analogues in yeast. » Nature 567, 123–126 (2019).
- 9.Conseil d’État, 1ère–4ème ch. réunies, 29 décembre 2022, n° 444887, annulation de l’arrêté du 30 décembre 2021.
- 10.ANSM. « L’ANSM inscrit de nouveaux cannabinoïdes sur la liste des stupéfiants » : HHC et dérivés semi-synthétiques, à compter du 3 juin 2024.
