5F-CUMYL-PEGACLONE

Fórmula

C₂₅H₂₇FN₂O

Masa molar

390.50 g·mol⁻¹

CAS

2377403-49-9

PubChem CID

134818048

Primera descripción

Le Cumyl-PEGACLONE a été détecté pour la première fois en Allemagne en 2016 et son analogue fluoré en 2017, dans les deux cas alors qu'aucune législation nationale ne les contrôlait. Le composé fluoré porte le code SGT-269 dans la série de la société néo-zélandaise Stargate International. La classe a été caractérisée pharmacologiquement en 2020 par Liesl Janssens, Annelies Cannaert et Christophe Stove, au laboratoire de toxicologie de l'université de Gand, dans une étude qui comparait la fluoration et deux isomères de structure afin de comprendre ce qui, dans cette architecture, produit l'activité.

Origen

Molécula enteramente sintética, ausente del cáñamo como de todo organismo vivo. Circuló en forma de polvo pulverizado sobre un soporte vegetal así como sobre papeles impregnados, vector que se ha vuelto dominante en ciertos contextos cerrados. Nada de esto guarda relación con el cáñamo ni con los productos con cannabidiol: la presencia de un cannabinoide de síntesis en un artículo vendido como CBD constituye una falsificación.

InChIKey

SMRRORRDOWXERZ-UHFFFAOYSA-N

Estimación editorial, no clínica.

El 5F-CUMYL-PEGACLONE pertenece a una arquitectura rara entre los cannabinoides de síntesis. Allí donde las carboxamidas ordinarias unen un indol o un indazol a su cabeza mediante un puente amida abierto, las pegaclonas encierran esa misma amida en un ciclo fusionado, formando un núcleo gamma-carbolinona. El Cumyl-PEGACLONE fue el primer compuesto de esta arquitectura encontrado en medicina legal, detectado en Alemania en 2016, y su análogo fluorado siguió en 2017; ninguno de los dos estaba entonces controlado por la legislación nacional, y ambos se han asociado a varios fallecimientos. El estudio realizado en la universidad de Gante y publicado en 2020 midió su actividad sobre el receptor CB1 mediante dos ensayos independientes, uno siguiendo el reclutamiento de la beta-arrestina 2, el otro el de una proteína G modificada. Los dos compuestos producen una activación fuerte, con concentraciones eficaces inferiores al nanomolar y una eficacia relativa que supera la del JWH-018 en un factor tres en el primer ensayo y en casi el doble en el segundo. Dos resultados son contraintuitivos y merecen retenerse. Por un lado, no se observó ningún agonismo sesgado significativo. Por otro, la fluoración en posición 5 no se asocia a un potencial de activación intrínsecamente más elevado, lo que contradice la idea recibida según la cual un análogo fluorado sería automáticamente más potente. Dos isómeros de estructura ensayados en paralelo ven, por el contrario, desplomarse su actividad, lo que los autores atribuyen a un impedimento estérico en el bolsillo de unión. En el plano cardíaco, un estudio sobre corazones de rata aislados perfundidos no puso de manifiesto ninguna diferencia estadística neta con los controles, pero dos corazones expuestos presentaron descensos del segmento ST sugestivos de isquemia, con alargamientos del intervalo QT y deformaciones del complejo QRS observados por lo demás a escala individual.

Ninguna vía biosintética conocida: la molécula no es producida por ninguna planta ni ningún organismo vivo. Proviene de una síntesis orgánica, por construcción del ciclo piridinona sobre un indol previamente alquilado, llevando el nitrógeno de la lactama el grupo cumilo. La fabricación se describe aquí únicamente por clase química.

Fuentes: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Nuestro método.

Clase

Cannabinoide sintético (SCRA)

Origen

Molécula enteramente sintética, ausente del cáñamo como de todo organismo vivo. Circuló en forma de polvo pulverizado sobre un soporte vegetal así como sobre papeles impregnados, vector que se ha vuelto dominante en ciertos contextos cerrados. Nada de esto guarda relación con el cáñamo ni con los productos con cannabidiol: la presencia de un cannabinoide de síntesis en un artículo vendido como CBD constituye una falsificación.

Estatus

Estupefaciente: cláusula genérica

Dérivé de gamma-carbolinone, structure rare parmi les cannabinoïdes de synthèse : le squelette est un pyrido[4,3-b]indol-1-one, c'est-à-dire un indole fusionné à un cycle pyridinone. La différence avec les carboxamides ordinaires est topologique plutôt que chimique : la fonction amide existe bien, mais son carbonyle et son azote sont intégrés au cycle au lieu de former un pont ouvert entre l'indole et la tête cumyle. L'azote indolique porte une chaîne 5-fluoropentyle, l'azote de l'amide porte le groupement cumyle. La molécule est l'analogue fluoré du Cumyl-PEGACLONE, premier cannabinoïde de synthèse à cœur gamma-carbolinone rencontré en médecine légale.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. La voie d'exposition documentée est l'inhalation, à partir d'un support végétal ou d'un papier imprégné, avec un délai d'action de quelques minutes. Le cœur gamma-carbolinone ne comporte aucun point de coupure hydrolytique comparable à l'ester des carboxylates quinoléinyles, ce qui rend la molécule mère plus stable et prolonge sa présence dans les prélèvements. Les concentrations retenues pour l'étude cardiaque sur cœurs de rat isolés, de 50 et 100 nanogrammes par millilitre, ont été choisies pour couvrir l'ordre de grandeur des concentrations sanguines rapportées dans les cas humains.

Le métabolisme humain de cette molécule n'a pas fait l'objet d'une étude dédiée sur hépatocytes parmi les sources consultées ici. Les voies attendues pour un composé portant une chaîne 5-fluoropentyle sont la défluoration oxydative suivie de carboxylation, ainsi que des hydroxylations du cœur tricyclique et du groupement cumyle, suivies de glucuroconjugaison. Ce schéma reste une extrapolation de classe. Une difficulté prévisible tient à la convergence avec le composé non fluoré : les métabolites issus de la défluoration portent le squelette du Cumyl-PEGACLONE, dont le statut juridique diffère, ce qui rend l'attribution d'une consommation dépendante d'un métabolite ayant conservé le fluor.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée, mais des cas humains sont documentés : le composé et son analogue non fluoré ont été associés à plusieurs décès en Allemagne, à une époque où aucun des deux n'était contrôlé. Une étude expérimentale a cherché à préciser le versant cardiaque en exposant des cœurs de rat isolés perfusés à 50 et 100 nanogrammes par millilitre. L'analyse statistique n'a pas montré de différence nette entre les groupes traités et les témoins, mais deux cœurs exposés ont présenté des sous-décalages du segment ST évoquant une ischémie myocardique, et des allongements de l'intervalle QT ainsi que des déformations du complexe QRS ont été relevés à l'échelle individuelle. Les auteurs concluent que le risque d'arythmie ou d'infarctus est vraisemblablement plus élevé en cas de consommation simultanée de plusieurs substances ou de maladie cardiovasculaire préexistante, et citent des cas où la consommation concomitante d'alcool augmentait ce risque. Le profil général reste celui de la classe : agoniste complet de CB1 sans plafond d'effet, associé à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. La détection en spectrométrie de mobilité ionique, employée pour cribler les papiers imprégnés en milieu carcéral, a été évaluée à grande échelle sur des étalons de référence incluant cette molécule : les auteurs y relèvent que les valeurs de mobilité réduite obtenues diffèrent parfois de celles rapportées antérieurement, notamment pour les composés cumyle et quinoléinyle, sans que cela affecte sensiblement l'usage opérationnel, à condition de tenir les bibliothèques des instruments à jour. Une attribution certaine impose de distinguer la molécule de son analogue non fluoré, dont le statut juridique diffère.

1. 1.Janssens L, Cannaert A, Connolly MJ, Liu H, Stove CP. In vitro activity profiling of Cumyl-PEGACLONE variants at the CB1 receptor: Fluorination versus isomer exploration. Drug Test Anal. 2020;12(9):1336-1343PMID 32490586
2. 2.Esdar N, Pawlik E, Eickhoff SB et al. Cardiac effects of 5F-Cumyl-PEGACLONE. Int J Legal Med. 2024;138(3):823-831PMID 38214738
3. 3.Halter S, Angerer V, Röhrich J, Groth O, Roider G, Hermanns-Clausen M, Auwärter V. Cumyl-PEGACLONE: A comparatively safe new synthetic cannabinoid receptor agonist entering the NPS market? Drug Test Anal. 2019;11(2):347-349PMID 30468574
4. 4.Norman C, McKirdy B, Walker G, Dugard P, NicDaéid N, McKenzie C. Large-scale evaluation of ion mobility spectrometry for the rapid detection of synthetic cannabinoid receptor agonists in infused papers in prisons. Drug Test Anal. 2021;13(3):644-663PMID 33058556
5. 5.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (clause générique « dérivés du 3-carboxamide indole » avec azote du pont carboxamide intégré dans un cycle)
6. 6.PubChem, Compound Summary CID 134818048, 5F-CUMYL-PEGACLONE