GW405833

Fórmula

C₂₃H₂₄Cl₂N₂O₃

Masa molar

447.40 g·mol⁻¹

CAS

180002-83-9

PubChem CID

9911463

Origen

Molécula enteramente sintética. No existe ni en Cannabis sativa ni en ningún organismo vivo conocido, y no comparte ningún parentesco estructural con los cannabinoides vegetales. Nació de un programa de química medicinal industrial dirigido selectivamente al receptor CB2, y sirve hoy como reactivo farmacológico en el laboratorio, incluso como punto de partida de trazadores radiomarcados destinados a la obtención de imágenes del receptor CB2.

InChIKey

FSFZRNZSZYDVLI-UHFFFAOYSA-N

Estimación editorial, no clínica.

GW405833, inicialmente descrito bajo el código L-768242, es un aminoalquilindol de síntesis empleado como agonista parcial selectivo del receptor cannabinoide CB2. Su afinidad por el CB2 humano se sitúa en torno a unos pocos nanomolares, frente a varios miles de nanomolares para el CB1, y su eficacia funcional alcanza un techo de aproximadamente la mitad de la de un agonista completo. En el roedor reduce la hiperalgesia en modelos de dolor neuropático, inflamatorio y posoperatorio; el efecto desaparece en los ratones desprovistos de receptor CB2 y queda suprimido por un antagonista CB2, lo que sirvió durante mucho tiempo como argumento en favor de una analgesia sin efecto central. Ese cuadro se ha complicado netamente desde entonces. A las dosis más elevadas aparecen analgesia, sedación, ataxia y catalepsia, que persisten en los ratones sin CB2 y señalan, por tanto, una acción fuera de diana; la molécula penetra sustancialmente en el sistema nervioso central en lugar de permanecer periférica; antagoniza varias vías del receptor CB1 en lugar de simplemente ignorarlas; y en una rodilla artrósica de rata sensibiliza los mecanorreceptores articulares por un mecanismo dependiente de TRPV1, es decir, lo inverso del efecto buscado. GW405833 nunca ha sido objeto de un desarrollo clínico y los datos humanos faltan por completo, ya sea de eficacia, de farmacocinética o de tolerancia. La literatura reciente lo considera una herramienta farmacológica cuyos resultados exigen una interpretación prudente, y no un candidato a medicamento.

Ninguna vía de biosíntesis: la molécula no tiene equivalente natural y procede exclusivamente de la síntesis orgánica, por acilación del nitrógeno indólico de un indol sustituido mediante un derivado aroilo diclorado.

Fuentes: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Nuestro método.

Clase

Modulador del ECS (investigación)

Origen

Molécula enteramente sintética. No existe ni en Cannabis sativa ni en ningún organismo vivo conocido, y no comparte ningún parentesco estructural con los cannabinoides vegetales. Nació de un programa de química medicinal industrial dirigido selectivamente al receptor CB2, y sirve hoy como reactivo farmacológico en el laboratorio, incluso como punto de partida de trazadores radiomarcados destinados a la obtención de imágenes del receptor CB2.

Estatus

No listado

1. 1.Gallant M et al., New class of potent ligands for the human peripheral cannabinoid receptor, Bioorg Med Chem Lett 1996;6(19):2263-2268 (description originale de L-768242, Merck Frosst)DOI 10.1016/0960-894X(96)00426-X
2. 2.Valenzano KJ et al., Pharmacological and pharmacokinetic characterization of the cannabinoid receptor 2 agonist, GW405833, utilizing rodent models of acute and chronic pain, anxiety, ataxia and catalepsy, Neuropharmacology 2005;48(5):658-672PMID 15814101
3. 3.Whiteside GT et al., A role for cannabinoid receptors, but not endogenous opioids, in the antinociceptive activity of the CB2-selective agonist, GW405833, Eur J Pharmacol 2005;528(1-3):65-72PMID 16316650
4. 4.Dhopeshwarkar A, Murataeva N, Makriyannis A, Straiker A, Mackie K, Two Janus Cannabinoids That Are Both CB2 Agonists and CB1 Antagonists, J Pharmacol Exp Ther 2017;360(2):300-311PMID 27927913
5. 5.Schuelert N, McDougall JJ, Paradoxical effects of the cannabinoid CB2 receptor agonist GW405833 on rat osteoarthritic knee joint pain, Osteoarthritis Cartilage 2010;18(11):1536-1543PMID 20863899
6. 6.Clayton N, Marshall FH, Bountra C, O'Shaughnessy CT, CB1 and CB2 cannabinoid receptors are implicated in inflammatory pain, Pain 2002;96(3):253-260PMID 11972997
7. 7.LaBuda CJ, Koblish M, Little PJ, Cannabinoid CB2 receptor agonist activity in the hindpaw incision model of postoperative pain, Eur J Pharmacol 2005;527(1-3):172-174PMID 16316653
8. 8.Moldovan RP et al., Synthesis, in vitro and in vivo evaluation of fluorine-18 labelled FE-GW405833 as a PET tracer for type 2 cannabinoid receptor imaging, Bioorg Med Chem 2011;19(15):4499-4505PMID 21737287
9. 9.ChEMBL, données d'activité mesurée de GW405833 sur CB1 et CB2 (CHEMBL73711)
10. 10.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche ligand GW405833 (GtoPdb 11149)
11. 11.PubChem, fiche composé GW405833 (CID 9911463), identifiants, classification structurale et mentions de danger GHS
12. 12.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, version consolidée (familles génériques de cannabinoïdes de synthèse)