JD5037

Fórmula

C₂₇H₂₇Cl₂N₅O₃S

Masa molar

572.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

66553204

Origen

Molécula enteramente sintética. No la produce ni el cáñamo ni el organismo humano, y nunca se ha aislado de un producto natural. Se construyó en el laboratorio como candidato a medicamento contra la obesidad visceral y sus complicaciones metabólicas, y después nunca pasó de la fase preclínica. Circula hoy como reactivo de investigación, sin uso humano establecido.

InChIKey

GTCSIQFTNPTSLO-RPWUZVMVSA-N

Estimación editorial, no clínica.

El JD5037 es un agonista inverso del receptor CB1 de restricción periférica: se une al CB1 con una afinidad de 0,35 nanomolar y más de 700 veces más débilmente al CB2, pero su concepción busca sobre todo impedirle alcanzar el cerebro. Esa restricción reposa sobre tres argumentos convergentes en el ratón: una relación de concentración cerebro sobre plasma inferior al 2 % tras una administración única y próxima al 7 % tras una administración prolongada, la ausencia de ocupación de los receptores CB1 cerebrales medida por tomografía por emisión de positrones, y la inactividad de la molécula en las pruebas conductuales en las que su pariente penetrante, el ibipinabant, sí actúa. En el ratón vuelto obeso por la alimentación, una toma oral de 3 mg/kg al día durante cuatro semanas reduce el peso, la adiposidad y la esteatosis hepática, y normaliza tanto la glucemia como la insulinemia. El mecanismo propuesto por Tam y sus coautores pasa por el levantamiento de la resistencia a la leptina: la molécula disminuye la secreción de leptina por los adipocitos y aumenta su eliminación renal, lo que restaura la sensibilidad a la hormona endógena. El argumento más nítido es negativo: el efecto desaparece en los ratones ob/ob y db/db, privados de leptina o de su receptor. La bajada de la ingesta alimentaria es además transitoria, pues se instala una tolerancia al cabo de una quincena de días. Trabajos posteriores han relacionado estos efectos con relevos digestivos, en particular el CB1 de las células productoras de grelina y el de las neuronas sensitivas vagales y esplácnicas, sin que se haya zanjado la parte respectiva de esas vías. La molécula se ha estudiado en otros muchos modelos animales, entre ellos el consumo de alcohol, las fibrosis, la hipertensión pulmonar y la regeneración nerviosa, pero nunca ha entrado en ensayo clínico: los datos humanos faltan por completo, y no hay ningún beneficio terapéutico establecido en el ser humano.

No existe ninguna vía biosintética para esta molécula: el JD5037 es un producto de síntesis orgánica, sin precursor vegetal ni intermediario enzimático. El cáñamo no lo fabrica y no aparece en ningún perfil cannabinoide natural. Su construcción retoma el núcleo diarilpirazolina del ibipinabant, al que se ha unido un fragmento amida derivado de la L-valina; es esa extensión polar la que limita el paso hacia el cerebro. Se ha preparado una versión marcada con ocho átomos de deuterio a partir de L-valina deuterada, como patrón interno de análisis.

Fuentes: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Nuestro método.

Clase

Modulador del ECS (investigación)

Origen

Molécula enteramente sintética. No la produce ni el cáñamo ni el organismo humano, y nunca se ha aislado de un producto natural. Se construyó en el laboratorio como candidato a medicamento contra la obesidad visceral y sus complicaciones metabólicas, y después nunca pasó de la fase preclínica. Circula hoy como reactivo de investigación, sin uso humano establecido.

Estatus

No listado

1. 1.Chorvat RJ et coll., JD-5006 and JD-5037: peripherally restricted (PR) cannabinoid-1 receptor blockers related to SLV-319 (ibipinabant) as metabolic disorder therapeutics devoid of CNS liabilities, Bioorg Med Chem Lett 2012PMID 22959249
2. 2.Tam J et coll., Peripheral cannabinoid-1 receptor inverse agonism reduces obesity by reversing leptin resistance, Cell Metab 2012;16(2):167-179PMID 22841573
3. 3.Kale VP et coll., Preclinical toxicity evaluation of JD5037, a peripherally restricted CB1 receptor inverse agonist, in rats and dogs for treatment of nonalcoholic steatohepatitis, Regul Toxicol Pharmacol 2019PMID 31580887
4. 4.Chen J et coll., Peripherally Restricted CB1 Receptor Inverse Agonist JD5037 Treatment Exacerbates Liver Injury in MDR2-Deficient Mice, Cells 2024PMID 38994954
5. 5.Iyer MR et coll., Synthesis of octadeuterated JD5037, J Labelled Comp Radiopharm 2017PMID 28545167
6. 6.Cinar R, Iyer MR, Kunos G, The therapeutic potential of second and third generation CB1R antagonists, Pharmacol Ther 2020PMID 31926199
7. 7.Godlewski G et coll., Targeting Peripheral CB1 Receptors Reduces Ethanol Intake via a Gut-Brain Axis, Cell Metab 2019PMID 31105045
8. 8.Onimus O et coll., Inhibition of peripheral CB1 receptors modulates food intake and metabolic efficiency in obesity independently of the gut-brain vagal axis, Br J Pharmacol 2026PMID 42155998
9. 9.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche ligand JD5037 (ligand 10690, données d'affinité CB1)
10. 10.PubChem, composé CID 66553204 (JD-5037), agoniste inverse du récepteur cannabinoïde 1