SAR127303

Fórmula

C₁₆H₁₇ClF₆N₂O₄S

Masa molar

482.80 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

54761543

Primera descripción

Décrite en 2015 par Guy Griebel et ses collaborateurs de Sanofi, dans un article de Scientific Reports consacré au blocage sélectif de l'hydrolyse du 2-arachidonoylglycérol. La structure cristallographique du complexe formé avec la monoacylglycérol lipase humaine avait été déposée en 2014 dans la Protein Data Bank sous le code 4UUQ. Une version marquée au carbone 11 a ensuite été publiée en 2016 par une équipe du Massachusetts General Hospital, puis utilisée pour cartographier la MAGL cérébrale chez le rat et chez le primate non humain.

Origen

Molécula enteramente sintética, sin ninguna presencia natural conocida. No procede del cáñamo y nunca se ha identificado en una planta ni en un organismo vivo. Fue concebida en un laboratorio farmacéutico como herramienta farmacológica destinada al estudio del sistema endocannabinoide, y después la retomó la comunidad de la imagen cerebral.

InChIKey

RLYMQNQYCHGICP-UHFFFAOYSA-N

Estimación editorial, no clínica.

SAR127303 es un carbamato descrito en 2015 por los equipos de Sanofi como inhibidor covalente de la monoacilglicerol lipasa (MAGL), la enzima responsable de la degradación del 2-araquidonoilglicerol. Carbamoila la serina catalítica del sitio activo, mecanismo confirmado por la estructura cristalográfica del complejo con la MAGL humana (código 4UUQ) y por espectrometría de masas que muestra la modificación del péptido portador de esa serina. Su potencia se sitúa en el intervalo nanomolar tanto sobre la enzima de ratón como sobre la humana. Al bloquear la hidrólisis del 2-AG, multiplica con fuerza las tasas hipocampales de ese mediador en el ratón, sin modificar la anandamida ni los ácidos grasos libres medidos, y sin unirse directamente a CB1 o CB2. En el roedor, ese mecanismo produce efectos antinociceptivos en modelos de dolor inflamatorio y visceral, ralentiza la epileptogénesis en un modelo de kindling, pero altera también el rendimiento del aprendizaje (memoria episódica, de trabajo y espacial), disminuye la potenciación a largo plazo de las sinapsis de CA1 y reduce la liberación hipocampal de acetilcolina, efectos que quedan levantados por un antagonista CB1. Los propios autores concluyen que la ventana entre el beneficio analgésico y el déficit mnésico es estrecha, lo que limita el interés terapéutico de esta clase. El compuesto ha servido además de armazón a un trazador marcado con carbono 11 para la tomografía por emisión de positrones, empleado para cartografiar la MAGL cerebral en la rata y el primate no humano. Los datos humanos faltan: ningún estudio clínico publicado, ningún perfil de seguridad en el ser humano.

Ninguna vía de biosíntesis: es un compuesto de química de síntesis, construido en torno a un carbamato de piperidina asociado a un motivo sulfonamida clorado y a un éster de hexafluoropropan-2-ilo. Ninguna enzima vegetal, animal o humana lo produce, y no figura en ninguna vía metabólica natural.

Fuentes: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Nuestro método.

Clase

Modulador del ECS (investigación)

Origen

Molécula enteramente sintética, sin ninguna presencia natural conocida. No procede del cáñamo y nunca se ha identificado en una planta ni en un organismo vivo. Fue concebida en un laboratorio farmacéutico como herramienta farmacológica destinada al estudio del sistema endocannabinoide, y después la retomó la comunidad de la imagen cerebral.

Estatus

No listado

Carbamate de pipéridine portant un ester d'hexafluoropropan-2-yle et une fonction sulfonamide 4-chlorophénylique. Cette famille chimique n'a aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux ni avec les lipides endocannabinoïdes.

Chez la souris, l'administration par voie orale donne des concentrations plasmatiques et cérébrales qui augmentent de façon presque proportionnelle à la dose, avec un pic vers quatre heures, ce qui atteste le passage de la barrière hémato encéphalique. L'inhibition de la MAGL cérébrale reste marquée pendant environ six heures, l'élévation du 2-AG hippocampique se maintient plusieurs heures, puis tout revient à la ligne de base à vingt quatre heures, moment où le composé n'est plus détectable dans le cerveau. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'est publiée.

L'inhibition repose sur la carbamoylation de la sérine catalytique de la MAGL, avec départ de l'hexafluoropropan-2-ol : l'enzyme reste modifiée de façon durable, et la récupération de l'activité dépend de la resynthèse enzymatique. Les voies de biotransformation hépatique de la molécule elle même ne sont pas décrites dans la littérature accessible, et aucune étude de métabolisme humain n'est disponible.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été publiée, et il n'existe aucune donnée de sécurité chez l'être humain. Chez le rongeur, le signal le plus constant est cognitif : déficits de mémoire épisodique, de travail et spatiale apparaissant à des niveaux d'exposition qui recouvrent ceux produisant l'effet antalgique, associés à une baisse de la libération hippocampique d'acétylcholine et à une diminution de la potentialisation à long terme. Un profil de type anxiogène a été rapporté au labyrinthe en croix surélevée. En revanche, la tétrade cannabinoïde classique (catalepsie, hypothermie, hypolocomotion, analgésie thermique) n'a pas été observée, et l'effet antalgique ne s'est pas émoussé après administrations répétées, contrairement à d'autres inhibiteurs de la MAGL. Les auteurs eux mêmes présentent le déficit mnésique comme la limite principale de la classe.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : elle n'apparaît ni dans les panels toxicologiques usuels, ni dans les bases européennes de saisies, ni dans les rapports de l'EUDA. En recherche, l'engagement de cible se mesure par l'activité MAGL résiduelle sur tissu et par spectrométrie de masse, qui montre la disparition du peptide non modifié portant la sérine catalytique. La version marquée au carbone 11 sert de radiotraceur en tomographie par émission de positons pour visualiser la MAGL cérébrale chez l'animal.

1. 1.Griebel G. et al., Selective blockade of the hydrolysis of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol impairs learning and memory performance while producing antinociceptive activity in rodents, Scientific Reports, 2015PMID 25560837
2. 2.RCSB PDB 4UUQ, structure cristallographique de la monoglycéride lipase humaine en complexe avec SAR127303, résolution 2,36 Å
3. 3.Wang Y. et al., Synthesis and preclinical evaluation of sulfonamido-based [11C-carbonyl]-carbamates and ureas for imaging monoacylglycerol lipase, Theranostics, 2016
4. 4.PubChem, notice du composé CID 54761543