AM404

Fórmula

C₂₆H₃₇NO₂

Masa molar

395.60 g·mol⁻¹

CAS

183718-77-6

PubChem CID

6604822

Origen

AM404 no existe ni en el cannabis ni en ninguna otra planta. Es una molécula de síntesis, obtenida por condensación del ácido araquidónico con el 4-aminofenol. Posee, sin embargo, un origen endógeno particular: se forma en el ser humano tras la toma de paracetamol, ya que el hígado desacetila primero este medicamento en p-aminofenol, que atraviesa la barrera hematoencefálica antes de ser conjugado en el tejido nervioso.

InChIKey

IJBZOOZRAXHERC-DOFZRALJSA-N

Estimación editorial, no clínica.

AM404 se concibió como inhibidor selectivo del transporte membranario de la anandamida: al frenar la recaptación de este endocannabinoide por las neuronas y los astrocitos, prolonga su vida sináptica y amplifica indirectamente la señalización CB1, sin comportarse él mismo como un agonista cannabinoide franco. La farmacología resultó después más amplia, puesto que la molécula activa potentemente el receptor vaniloide TRPV1, diana que explica buena parte de sus efectos antinociceptivos y anticonvulsivantes en el animal, e inhibe débilmente las ciclooxigenasas purificadas. Su notoriedad se debe sobre todo a su segunda identidad: en 2005, la conjugación del p-aminofenol con el ácido araquidónico por la FAAH se puso de manifiesto en el cerebro y la médula espinal, lo que convierte a AM404 en un metabolito activo del paracetamol y en una explicación candidata de la acción central de este analgésico. Faltan los datos humanos: AM404 se ha detectado en el líquido cefalorraquídeo de pacientes que habían recibido paracetamol, pero la molécula nunca se ha administrado como tal al ser humano, y no existe ensayo clínico, ni posología, ni perfil de seguridad establecido. Merece señalarse una señal de abuso, ya que el compuesto se mostró autoadministrado por vía intravenosa en el mono ardilla, con reinstauración de la búsqueda de droga, efectos ambos atenuados por un antagonista CB1.

Ninguna vía vegetal: AM404 no procede del cannabis. Su única formación natural documentada es metabólica y se desarrolla en el mamífero. Tras la ingestión de paracetamol, la desacetilación hepática libera el p-aminofenol, que alcanza el sistema nervioso central y allí se conjuga con el ácido araquidónico por la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH). Esta conjugación desaparece en los ratones desprovistos de FAAH, lo que designa a esta enzima como responsable de la reacción. La formación tiene lugar sobre todo a nivel supraespinal, en el cerebro y la médula espinal, y se ha observado también en neuronas sensitivas periféricas.

Fuentes: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Nuestro método.

Clase

Modulador del ECS (investigación)

Origen

AM404 no existe ni en el cannabis ni en ninguna otra planta. Es una molécula de síntesis, obtenida por condensación del ácido araquidónico con el 4-aminofenol. Posee, sin embargo, un origen endógeno particular: se forma en el ser humano tras la toma de paracetamol, ya que el hígado desacetila primero este medicamento en p-aminofenol, que atraviesa la barrera hematoencefálica antes de ser conjugado en el tejido nervioso.

Estatus

No listado

1. 1.Beltramo M, Stella N, Calignano A, Lin SY, Makriyannis A, Piomelli D. Functional role of high-affinity anandamide transport, as revealed by selective inhibition. Science. 1997;277(5329):1094-7.PMID 9262477
2. 2.Högestätt ED, Jönsson BAG, Ermund A, Andersson DA, Björk H, Alexander JP, Cravatt BF, Basbaum AI, Zygmunt PM. Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system. J Biol Chem. 2005;280(36):31405-12.PMID 15987694
3. 3.Mallet C, Desmeules J, Pegahi R, Eschalier A. An updated review on the metabolite (AM404)-mediated central mechanism of action of paracetamol (acetaminophen): experimental evidence and potential clinical impact. J Pain Res. 2023;16:1081-1094.PMID 37016715
4. 4.Schindler CW, Scherma M, Redhi GH, Vadivel SK, Makriyannis A, Goldberg SR, Justinova Z. Self-administration of the anandamide transport inhibitor AM404 by squirrel monkeys. Psychopharmacology (Berl). 2016;233(10):1867-77.PMID 26803499
5. 5.Muramatsu S, Shiraishi S, Miyano K, et al. Metabolism of AM404 from acetaminophen at human therapeutic dosages in the rat brain. Anesth Pain Med. 2016;6(1):e32873.PMID 27110534
6. 6.Stueber T, Meyer S, Jangra A, Hage A, Eberhardt M, Leffler A. Activation of the capsaicin-receptor TRPV1 by the acetaminophen metabolite N-arachidonoylaminophenol (AM404). Life Sci. 2018;194:67-74.PMID 29273526
7. 7.PubChem, fiche composé CID 6604822 (AM404), National Library of Medicine.
8. 8.ChEMBL, enregistrement CHEMBL39878 (AM404), European Bioinformatics Institute.
9. 9.AM404, notice de synthèse générale (cibles Nav1.7 et Nav1.8, historique), Wikipedia.