APD668

Fórmula

C₂₁H₂₄FN₅O₅S

Masa molar

477.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

11705608

Origen

Molécula enteramente sintética, sin presencia natural: no existe ni en el cáñamo ni en ningún organismo vivo. Fue concebida en un programa de química medicinal de Arena Pharmaceuticals, en San Diego, a partir del cabeza de serie anterior AR231453, y solo circula como reactivo de investigación.

InChIKey

XTRUQJBVQBUKSQ-UHFFFAOYSA-N

Estimación editorial, no clínica.

APD668 es un agonista potente y selectivo del receptor GPR119, receptor acoplado a proteínas Gs expresado sobre todo en las células beta del páncreas y en las células enteroendocrinas del intestino. Semple y sus colegas, en Arena Pharmaceuticals, comunican en 2011 un pEC50 de 8,6 en el receptor humano y de 7,5 en el receptor de rata, medido en ensayo melanóforo. El vínculo con el sistema endocannabinoide es indirecto pero está documentado: el ligando endógeno identificado para GPR119 en 2006 es la oleoiletanolamida, una N-aciletanolamina congénere de la anandamida, y una estructura por criomicroscopía electrónica publicada en 2022 muestra que la lisofosfatidilcolina, otro ligando activador, ocupa el mismo bolsillo que APD668. En cambio, no se comunica ninguna afinidad por CB1 o CB2 para esta molécula, que no comparte ningún esqueleto cannabinoide. En el roedor, la activación de GPR119 aumenta la secreción de incretinas y la insulinosecreción de manera dependiente de la glucosa; la administración oral prolongada rebajó la glucemia y la hemoglobina glicada en la rata Zucker diabética obesa, y trabajos ulteriores versaron sobre la esteatohepatitis en el ratón, sola o en asociación con un inhibidor de la DPP-4. Faltan los datos humanos: la molécula entró en desarrollo clínico sin que se publicara ningún resultado, y nada permite extraer de ello una conclusión terapéutica.

Ninguna vía de biosíntesis conduce a esta molécula: APD668 es un producto de química medicinal, construido por ensamblaje de un núcleo pirazolopirimidina, de un fenilo fluorado y metilsulfonilado y de un carbamato de piperidinilo. Nada comparable produce una planta ni un organismo animal.

Fuentes: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Nuestro método.

Clase

Modulador del ECS (investigación)

Origen

Molécula enteramente sintética, sin presencia natural: no existe ni en el cáñamo ni en ningún organismo vivo. Fue concebida en un programa de química medicinal de Arena Pharmaceuticals, en San Diego, a partir del cabeza de serie anterior AR231453, y solo circula como reactivo de investigación.

Estatus

No listado

1. 1.Semple G. et al., Discovery of fused bicyclic agonists of the orphan GPCR GPR119 with in vivo activity in rodent models of glucose control, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011 (article de découverte d'APD668, composé 3k)PMID 21444206
2. 2.Xu P. et al., Structural identification of lysophosphatidylcholines as activating ligands for orphan receptor GPR119, Nat. Struct. Mol. Biol., 2022 (structure de GPR119 liée à APD668)PMID 35970999
3. 3.Overton H. A. et al., Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents, Cell Metab., 2006 (identification de l'OEA comme ligand endogène de GPR119)PMID 16517404
4. 4.Bahirat U. A. et al., APD668, a GPR119 agonist, improves fat tolerance and attenuates fatty liver in high-trans fat diet induced steatohepatitis model in C57BL/6 mice, Eur. J. Pharmacol., 2017PMID 28274625
5. 5.Bahirat U. A. et al., Co-administration of APD668, a GPR119 agonist, and linagliptin, a DPPIV inhibitor, prevents progression of steatohepatitis in mice, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2018PMID 29203247
6. 6.Bahirat U. A. et al., Combination of APD668, a GPR119 agonist, with linagliptin prevents progression of steatohepatitis in a diabetic NASH mouse model, Med. Mol. Morphol., 2019PMID 29959534
7. 7.Markovics A. et al., GPR119 is a potent regulator of human sebocyte biology, J. Invest. Dermatol., 2020 (OEA, substance apparentée aux endocannabinoïdes, et GPR119)PMID 32142797
8. 8.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, ligand 12151 (APD668) : agoniste de GPR119, pEC50 8,6 humain et 7,5 rat
9. 9.PubChem CID 11705608 (APD668) : formule, masse, InChIKey et synonymes