BIA 10-2474

Fórmula

C₁₆H₂₀N₄O₂

Masa molar

300.40 g·mol⁻¹

CAS

1233855-46-3

PubChem CID

46831476

Origen

Molécula enteramente sintética, procedente del programa de investigación sobre los inhibidores de la FAAH del laboratorio farmacéutico portugués Bial. No está presente ni en el cannabis ni en ningún organismo vivo, nunca ha recibido una autorización de comercialización, y su desarrollo fue definitivamente abandonado en julio de 2016.

InChIKey

DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N

Estimación editorial, no clínica.

BIA 10-2474 es un inhibidor de la FAAH (fatty acid amide hydrolase), la enzima que hidroliza la anandamida. Al bloquear esa enzima, la molécula aumenta indirectamente las concentraciones de anandamida y la activación de los receptores CB1 por ese ligando endógeno; no se documenta ninguna unión directa a los receptores CB1 o CB2. Los trabajos de perfilado proteómico publicados en Science en 2017 mostraron que su selectividad es mediocre: además de la FAAH y de la ABHD6, inhibe varias serina hidrolasas lipídicas (ABHD11, PNPLA6, PLA2G15, PLA2G6, proteína AIG1) que no resultan afectadas por un inhibidor selectivo de referencia, el PF-04457845, y perturba las redes lipídicas de neuronas corticales humanas. El ensayo de fase I realizado en Rennes en enero de 2016 provocó un síndrome neurológico agudo en cuatro voluntarios de la cohorte que recibía la dosis repetida más elevada, con lesiones cerebrales bilaterales y simétricas de la protuberancia y de los hipocampos, y el fallecimiento de un participante. El mecanismo exacto de esa neurotoxicidad nunca ha sido establecido: las hipótesis avanzadas se refieren a la inhibición de otras serina hidrolasas, a la acumulación cerebral del producto y a la reactividad del grupo saliente imidazol-piridina. Los datos humanos utilizables se limitan a esa serie de observaciones clínicas, y la molécula nunca ha tenido una indicación terapéutica establecida.

Ninguna vía biológica conocida: la molécula no se forma en ningún organismo vivo. Se obtiene por química medicinal, en la clase de las carboxamidas de imidazol, sin relación alguna con la vía de biosíntesis de los cannabinoides vegetales.

Fuentes: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Nuestro método.

Clase

Modulador del ECS (investigación)

Origen

Molécula enteramente sintética, procedente del programa de investigación sobre los inhibidores de la FAAH del laboratorio farmacéutico portugués Bial. No está presente ni en el cannabis ni en ningún organismo vivo, nunca ha recibido una autorización de comercialización, y su desarrollo fue definitivamente abandonado en julio de 2016.

Estatus

No listado

1. 1.Kerbrat A. et al., Acute Neurologic Disorder from an Inhibitor of Fatty Acid Amide Hydrolase, N Engl J Med 2016;375(18):1717-1725PMID 27806235
2. 2.van Esbroeck A.C.M. et al., Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474, Science 2017;356(6342):1084-1087PMID 28596366
3. 3.Bonifácio M.J. et al., Preclinical pharmacological evaluation of the fatty acid amide hydrolase inhibitor BIA 10-2474, Br J Pharmacol 2020PMID 31901141
4. 4.Hayes A.W., Weber K., Moser P., Soares-da-Silva P., Non-clinical toxicology evaluation of BIA 10-2474, Crit Rev Toxicol 2021PMID 33528291
5. 5.Peck R.W., Holstein S.A., van der Graaf P.H., BIA 10-2474: Some Lessons are Clear but Important Questions Remain Unanswered, Clin Pharmacol Ther 2022;111(2):343-345PMID 35007339
6. 6.EMA, Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1)
7. 7.PubChem, BIA 10-2474, CID 46831476