BIA 10-2474

Fórmula

C₁₆H₂₀N₄O₂

Masa molar

300.40 g·mol⁻¹

CAS

1233855-46-3

PubChem CID

46831476

Primera descripción

Le composé provient d'une famille de brevets déposée par Bial avec une priorité de décembre 2008, où il apparaît sous la désignation de composé 362. Le programme du laboratoire sur la FAAH avait débuté en 2005 et les études précliniques consacrées à BIA 10-2474 ont commencé en 2009. L'essai de première administration à l'être humain a été autorisé par l'ANSM le 26 juin 2015 et conduit par le prestataire Biotrial à Rennes.

Origen

Molécula enteramente sintética, procedente del programa de investigación sobre los inhibidores de la FAAH del laboratorio farmacéutico portugués Bial. No está presente ni en el cannabis ni en ningún organismo vivo, nunca ha recibido una autorización de comercialización, y su desarrollo fue definitivamente abandonado en julio de 2016.

InChIKey

DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N

Estimación editorial, no clínica.

BIA 10-2474 es un inhibidor de la FAAH (fatty acid amide hydrolase), la enzima que hidroliza la anandamida. Al bloquear esa enzima, la molécula aumenta indirectamente las concentraciones de anandamida y la activación de los receptores CB1 por ese ligando endógeno; no se documenta ninguna unión directa a los receptores CB1 o CB2. Los trabajos de perfilado proteómico publicados en Science en 2017 mostraron que su selectividad es mediocre: además de la FAAH y de la ABHD6, inhibe varias serina hidrolasas lipídicas (ABHD11, PNPLA6, PLA2G15, PLA2G6, proteína AIG1) que no resultan afectadas por un inhibidor selectivo de referencia, el PF-04457845, y perturba las redes lipídicas de neuronas corticales humanas. El ensayo de fase I realizado en Rennes en enero de 2016 provocó un síndrome neurológico agudo en cuatro voluntarios de la cohorte que recibía la dosis repetida más elevada, con lesiones cerebrales bilaterales y simétricas de la protuberancia y de los hipocampos, y el fallecimiento de un participante. El mecanismo exacto de esa neurotoxicidad nunca ha sido establecido: las hipótesis avanzadas se refieren a la inhibición de otras serina hidrolasas, a la acumulación cerebral del producto y a la reactividad del grupo saliente imidazol-piridina. Los datos humanos utilizables se limitan a esa serie de observaciones clínicas, y la molécula nunca ha tenido una indicación terapéutica establecida.

Ninguna vía biológica conocida: la molécula no se forma en ningún organismo vivo. Se obtiene por química medicinal, en la clase de las carboxamidas de imidazol, sin relación alguna con la vía de biosíntesis de los cannabinoides vegetales.

Fuentes: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Nuestro método.

Clase

Modulador del ECS (investigación)

Origen

Molécula enteramente sintética, procedente del programa de investigación sobre los inhibidores de la FAAH del laboratorio farmacéutico portugués Bial. No está presente ni en el cannabis ni en ningún organismo vivo, nunca ha recibido una autorización de comercialización, y su desarrollo fue definitivamente abandonado en julio de 2016.

Estatus

No listado

Carboxamide d'imidazole N-substitué, portant un groupement pyridine N-oxyde sur le cycle imidazole et une amine cyclohexyl(méthyl) sur la fonction carbamoyle. La molécule n'appartient pas à la famille des cannabinoïdes : elle ne possède ni squelette terpénophénolique ni chaîne alkyle latérale, et se range parmi les outils pharmacologiques du système endocannabinoïde.

Administration par voie orale. Chez l'animal, la demi-vie terminale rapportée est d'environ 45 heures après administration orale chez le rat et nettement plus longue chez le chien, avec une élimination essentiellement urinaire. Chez l'être humain, la pharmacocinétique devient non linéaire aux paliers de dose les plus élevés, ce qui traduit une saturation des voies d'élimination et une accumulation du produit lors des administrations répétées. Une accumulation cérébrale progressive a été retenue comme hypothèse par l'ANSM parmi les facteurs ayant contribué à l'accident.

Le composé est largement métabolisé : chez l'animal, l'excrétion se fait pour environ deux tiers par voie urinaire et pour un cinquième par voie fécale, et le produit est presque entièrement métabolisé en trois jours. Les métabolites n'ont pas fait l'objet d'une caractérisation publique détaillée. Le rapport final de l'ANSM a évoqué, sans le démontrer, la possibilité qu'une partie de la toxicité provienne du groupe partant imidazole-pyridine, susceptible de générer une espèce réactive capable de se lier à de nombreuses protéines cérébrales.

Le profil toxicologique de cette molécule est le point central de son histoire. Les études réglementaires chez le rongeur et le primate non humain n'avaient pas laissé prévoir l'atteinte observée chez l'être humain, conclusion reprise par la revue de toxicologie non clinique publiée en 2021. Lors de l'essai de phase I de janvier 2016, quatre volontaires de la cohorte à administration répétée la plus élevée ont présenté, à partir du cinquième jour, un syndrome neurologique aigu et rapidement progressif associant céphalées, syndrome cérébelleux, troubles de la mémoire et altération de la conscience ; l'imagerie a montré des lésions cérébrales bilatérales et symétriques du pont et des hippocampes, avec microhémorragies. Un participant est décédé et plusieurs autres ont conservé des séquelles cognitives ou cérébelleuses. Le rapport de l'ANSM a retenu une toxicité propre à la molécule, favorisée par sa faible spécificité pour la FAAH, par l'emploi de doses très supérieures à celles suffisant à inhiber complètement l'enzyme, et par son accumulation probable dans le cerveau. Le mécanisme exact demeure inconnu, et l'agence américaine du médicament a conclu que cette toxicité ne s'étendait pas à l'ensemble des inhibiteurs de la FAAH.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : elle ne figure dans aucun panel toxicologique usuel, urinaire ou sanguin, et ne fait l'objet d'aucune recherche en toxicologie médico-légale courante, faute de circulation en dehors du cadre expérimental. Les concentrations plasmatiques de l'essai clinique ont été mesurées par des méthodes bioanalytiques dédiées, dont le détail n'a pas été publié.

1. 1.Kerbrat A. et al., Acute Neurologic Disorder from an Inhibitor of Fatty Acid Amide Hydrolase, N Engl J Med 2016;375(18):1717-1725PMID 27806235
2. 2.van Esbroeck A.C.M. et al., Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474, Science 2017;356(6342):1084-1087PMID 28596366
3. 3.Bonifácio M.J. et al., Preclinical pharmacological evaluation of the fatty acid amide hydrolase inhibitor BIA 10-2474, Br J Pharmacol 2020PMID 31901141
4. 4.Hayes A.W., Weber K., Moser P., Soares-da-Silva P., Non-clinical toxicology evaluation of BIA 10-2474, Crit Rev Toxicol 2021PMID 33528291
5. 5.Peck R.W., Holstein S.A., van der Graaf P.H., BIA 10-2474: Some Lessons are Clear but Important Questions Remain Unanswered, Clin Pharmacol Ther 2022;111(2):343-345PMID 35007339
6. 6.EMA, Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1)
7. 7.PubChem, BIA 10-2474, CID 46831476