OL-135

Fórmula

C₂₁H₂₂N₂O₂

Masa molar

334.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

10427006

Origen

Molécula enteramente sintética, procedente del laboratorio de Dale L. Boger en el Scripps Research Institute de La Jolla, en California, en colaboración con el equipo de Benjamin F. Cravatt. No existe en ningún organismo vivo y nunca se ha detectado en el cannabis. Nunca ha recibido una autorización de comercialización y su difusión se limita al suministro de reactivos destinados a la investigación preclínica.

InChIKey

ILOIOIGZFHGSMS-UHFFFAOYSA-N

Estimación editorial, no clínica.

El OL-135 no es un cannabinoide y no se fija en ningún receptor cannabinoide. Es un inhibidor reversible y competitivo de la FAAH, la enzima que degrada la anandamida y las demás amidas de ácidos grasos. Su carbonilo electrófilo es capturado por la serina catalítica Ser241 en forma de hemicetal desprotonado, un enlace covalente pero reversible que reproduce el intermediario de la reacción enzimática, modo de fijación confirmado por las estructuras cristalográficas publicadas con una FAAH humanizada. En el roedor, la administración intraperitoneal multiplica aproximadamente por tres las concentraciones cerebrales de anandamida y produce una analgesia dependiente de los receptores cannabinoides en una serie de modelos: retirada de la cola, placa caliente, prueba de la formalina, lesión térmica leve, ligadura del nervio espinal, constricción crónica del nervio ciático, prurito y alodinia provocada por el lipopolisacárido. Estos efectos desaparecen en los ratones carentes de FAAH, lo que confirma la diana, y quedan abolidos por los antagonistas CB1 o CB2, pero no por la naltrexona ni por la capsazepina. A diferencia de los agonistas CB1 directos, la molécula no provoca ni catalepsia, ni hipotermia, ni reducción de la motricidad, y permanece inactiva en las pruebas clásicas de ansiedad y de depresión en el ratón. Dos límites están establecidos: la duración de acción es breve, inferior a cuatro horas, y la selectividad enzimática no es total. Por último, todos estos datos proceden del animal, ya que la molécula nunca se ha administrado al ser humano: los datos humanos faltan por completo.

Ninguna vía biológica conocida: la molécula no se forma en ningún organismo vivo. Corresponde a la química medicinal, en la clase de los alfa-cetoheterociclos, y no guarda relación alguna con la vía de biosíntesis de los cannabinoides vegetales, que parte del ácido olivetólico y del geranil-pirofosfato.

Fuentes: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Nuestro método.

Clase

Modulador del ECS (investigación)

Origen

Molécula enteramente sintética, procedente del laboratorio de Dale L. Boger en el Scripps Research Institute de La Jolla, en California, en colaboración con el equipo de Benjamin F. Cravatt. No existe en ningún organismo vivo y nunca se ha detectado en el cannabis. Nunca ha recibido una autorización de comercialización y su difusión se limita al suministro de reactivos destinados a la investigación preclínica.

Estatus

No listado

1. 1.Boger DL et al., Discovery of a potent, selective, and efficacious class of reversible alpha-ketoheterocycle inhibitors of fatty acid amide hydrolase effective as analgesics, J Med Chem, 2005 (OL-135 y figure comme composé 11f, Ki 4,7 nM, inhibition compétitive réversible)PMID 15771430
2. 2.Lichtman AH et al., Reversible inhibitors of fatty acid amide hydrolase that promote analgesia, evidence for an unprecedented combination of potency and selectivity, J Pharmacol Exp Ther, 2004PMID 15229230
3. 3.Otrubova K, Boger DL, Alpha-ketoheterocycle-based inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH), ACS Chem Neurosci, 2012 (revue de la classe, sélectivité, modèles de douleur, absence de liaison CB1, CB2 et TRP)PMID 22639704
4. 4.Mileni M et al., Binding and inactivation mechanism of a humanized fatty acid amide hydrolase by alpha-ketoheterocycle inhibitors revealed from cocrystal structures, J Am Chem Soc, 2009 (hémicétal déprotoné sur Ser241)PMID 19722626
5. 5.Romero FA et al., Potent and selective alpha-ketoheterocycle-based inhibitors of the anandamide and oleamide catabolizing enzyme, fatty acid amide hydrolase, J Med Chem, 2007 (criblage protéomique, triacylglycérol hydrolase et KIAA1363 comme cibles concurrentes)PMID 17279740
6. 6.Zhang D et al., Fatty acid amide hydrolase inhibitors display broad selectivity and inhibit multiple carboxylesterases as off-targets, Neuropharmacology, 2007PMID 17217969
7. 7.Blankman JL, Cravatt BF, Chemical probes of endocannabinoid metabolism, Pharmacol Rev, 2013 (durée d'action inférieure à quatre heures, absence de catalepsie, d'hypothermie et d'hypomotricité)PMID 23512546
8. 8.Kinsey SG et al., Blockade of endocannabinoid-degrading enzymes attenuates neuropathic pain, J Pharmacol Exp Ther, 2009 (effets bloqués par les antagonistes CB1 et CB2, pas par la capsazépine ni la naltrexone)PMID 19502530
9. 9.Naidu PS et al., Synergy between enzyme inhibitors of fatty acid amide hydrolase and cyclooxygenase in visceral nociception, J Pharmacol Exp Ther, 2009PMID 19118134
10. 10.Burman MA et al., FAAH inhibitor OL-135 disrupts contextual, but not auditory, fear conditioning in rats, Behav Brain Res, 2016PMID 27083303
11. 11.Wang L et al., Synthesis and preliminary PET imaging studies of a FAAH radiotracer, carbone 11 MPPO, based on an alpha-ketoheterocyclic scaffold, ACS Chem Neurosci, 2016PMID 26505525
12. 12.PubChem, CID 10427006, identifiants, formule et synonymes