PrégnénolonePregnenolona

Fórmula

C₂₁H₃₂O₂

Masa molar

316.50 g·mol⁻¹

CAS

145-13-1

PubChem CID

8955

Origen

Esteroide endógeno de los mamíferos, sintetizado en la corteza suprarrenal, las gónadas y el cerebro. No lo produce el cáñamo y no forma parte, por tanto, de los fitocannabinoides. También se ha comunicado su producción en el hongo Botrytis cinerea.

InChIKey

ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N

Estimación editorial, no clínica.

La pregnenolona es el primer esteroide procedente del colesterol y el precursor común de todos los esteroides del organismo. Su interés para el sistema endocannabinoide viene de un trabajo publicado en Science en 2014 por los equipos del Inserm de Burdeos: el THC provoca una elevación masiva de la pregnenolona cerebral, del orden de treinta veces en dos horas, y esa pregnenolona se fija entonces sobre un sitio alostérico del receptor CB1. Allí no desplaza a los agonistas y no modifica la inhibición del AMP cíclico, pero bloquea la fosforilación de las MAP quinasas ERK1/2 y la caída de la respiración mitocondrial desencadenadas por el receptor. Este perfil, calificado de inhibición específica de señalización, atenúa en el animal la sedación, las alteraciones de la memoria y la autoadministración de cannabinoides ligadas al THC, sin efecto conductual propio y sin precipitar un síndrome de abstinencia, a diferencia de los antagonistas ortostéricos como el rimonabant. Los límites son reales: un equipo independiente no reprodujo esta modulación con el 2-AG en neuronas autápticas, lo que sugiere una dependencia del agonista, y faltan los datos humanos para la propia pregnenolona en esa indicación. Su escasa biodisponibilidad oral y su rápida conversión en otros esteroides han llevado a desarrollar derivados no metabolizables, entre ellos el AEF0117, evaluado hasta la fase 2a en el trastorno por consumo de cannabis.

La pregnenolona es el primer esteroide formado a partir del colesterol: la proteína StAR conduce el colesterol hacia la membrana interna de las mitocondrias, donde la enzima CYP11A1 (citocromo P450scc) corta la cadena lateral. Esta reacción tiene lugar en la corteza suprarrenal y en las gónadas, así como directamente en el cerebro, donde la pregnenolona se sintetiza de novo por los astrocitos y varios tipos de neuronas, lo que le vale el estatuto de neuroesteroide. Constituye a continuación el precursor obligado de la progesterona, de la DHEA, de los andrógenos, de los estrógenos y de los corticosteroides.

Fuentes: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Nuestro método.

Clase

Modulador del ECS (investigación)

Origen

Esteroide endógeno de los mamíferos, sintetizado en la corteza suprarrenal, las gónadas y el cerebro. No lo produce el cáñamo y no forma parte, por tanto, de los fitocannabinoides. También se ha comunicado su producción en el hongo Botrytis cinerea.

Estatus

Endógeno

1. 1.Vallée M. et al., Pregnenolone can protect the brain from cannabis intoxication, Science, 2014PMID 24385629
2. 2.Haney M. et al., Signaling-specific inhibition of the CB1 receptor for cannabis use disorder : essais de phase 1 et 2a, Nature Medicine, 2023
3. 3.Busquets-Garcia A. et al., Pregnenolone blocks cannabinoid-induced acute psychotic-like states in mice, Molecular Psychiatry, 2017PMID 28220044
4. 4.Raux P.L. et al., New perspectives on the role of the neurosteroid pregnenolone as an endogenous regulator of CB1 receptor activity, Journal of Neuroendocrinology, 2022PMID 34486765
5. 5.Straiker A. et al., Evaluation of allosteric modulators of CB1 in a neuronal model (résultat négatif pour la prégnénolone), Pharmacological Research, 2015PMID 26211948
6. 6.Eurofins Biomnis, Précis de biopathologie : Prégnénolone (dosage, valeurs de référence, métabolisme)
7. 7.Vidal : Prégnénolone, conditions de délivrance en France et effets indésirables
8. 8.Inserm, communiqué de presse : une molécule qui protège le cerveau de l'intoxication au cannabis (2014)
9. 9.USADA : statut de la prégnénolone au regard de la liste des interdictions de l'AMA
10. 10.PubChem CID 8955 : Pregnenolone (identité, formule, InChIKey)