CBD y epilepsia: Epidyolex, el único medicamento autorizado

Epidyolex es una solución oral de cannabidiol altamente purificado, autorizada por la Comisión Europea a propuesta de la Agencia Europea de Medicamentos. La ficha EPAR de la EMA precisa la indicación: uso adyuvante frente a las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut o al síndrome de Dravet, en asociación con clobazam, en pacientes de 2 años en adelante. Una ampliación de indicación cubre el complejo de la esclerosis tuberosa, también a partir de los 2 años, en asociación con otros antiepilépticos.

Conviene retener tres elementos. La indicación se dirige a epilepsias raras, graves y farmacorresistentes, no a la epilepsia en general. La prescripción se hace en asociación con otro antiepiléptico, no en sustitución. Y la sustancia es un cannabidiol farmacéutico purificado, dosificado y controlado según las normas del medicamento.

En Francia, la Alta Autoridad de Salud emitió sus dictámenes de transparencia sobre este medicamento: beneficio clínico aportado importante y mejora menor, de nivel IV, en el síndrome de Lennox-Gastaut y en el síndrome de Dravet, mediante un dictamen de 13 de mayo de 2020. El medicamento está inscrito en la lista I, su prescripción queda reservada a los especialistas y servicios de neurología y de neuropediatría, y se reembolsa al 65 %. La comisión señaló además un riesgo de error de dosis ligado al acondicionamiento: la posología se expresa en miligramos, pero los dispositivos de administración están graduados en mililitros.

Dos ensayos publicados en el New England Journal of Medicine sirvieron de base a la autorización.

El primero, Devinsky y cols., 2017, aleatorizó a 120 niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet, con 20 mg por kilogramo y día de cannabidiol o un placebo, además de la medicación antiepiléptica habitual. La frecuencia mediana de las crisis convulsivas pasó de 12,4 a 5,9 al mes con cannabidiol, frente a 14,9 y 14,1 con placebo. La proporción de pacientes con al menos un 50 % de reducción de las crisis fue del 43 % con cannabidiol frente al 27 % con placebo, una diferencia que no alcanzaba el umbral de significación fijado.

El segundo, Devinsky y cols., 2018, incluyó a 225 pacientes de 2 a 55 años con síndrome de Lennox-Gastaut. La reducción mediana de las crisis atónicas fue del 41,9 % a 20 mg por kilogramo, del 37,2 % a 10 mg por kilogramo, frente al 17,2 % con placebo.

Estos resultados son reales y clínicamente útiles para pacientes sin alternativas disponibles. También son modestos en valor absoluto: la diferencia con el placebo es de 20 a 25 puntos en la reducción mediana de las crisis en el síndrome de Lennox-Gastaut, y de 16 puntos en la proporción de respondedores en el síndrome de Dravet, porque el grupo control también mejora en este tipo de protocolo.

La mayoría de los contenidos divulgativos escamotean este punto. Un niño de 20 kilos que recibe 20 mg por kilogramo y día recibe 400 mg de cannabidiol al día. Un adulto de 70 kilos con la misma posología estaría en 1 400 mg diarios.

A modo de comparación, la EFSA fijó un valor de referencia diario provisional muy inferior para la exposición alimentaria, detallado en nuestro artículo sobre la dosis diaria de CBD. Las posologías de los ensayos pertenecen, por tanto, a un ámbito asistencial con control analítico, y no tienen equivalente alguno en un uso de consumo. Trasladar una conclusión de ensayo a un producto de venta libre constituye un error de razonamiento.

La ficha técnica del producto cifra los efectos adversos más frecuentes a dosis de 10 a 25 mg por kilogramo y día: somnolencia en el 23 % de los pacientes, disminución del apetito en el 21 %, diarrea en el 20 %, fiebre en el 16 %, vómitos en el 12 %.

La señal hepática es la más importante. Una elevación de las transaminasas por encima de tres veces el límite superior de la normalidad se observó en el 12 % de los pacientes con cannabidiol, frente a menos del 1 % con placebo. Esa proporción depende mucho de los medicamentos asociados: 23 % en caso de asociación de valproato y clobazam, 19 % con valproato solo, 3 % con clobazam solo y 3 % sin uno ni otro. Depende también de la dosis: 15 % a 20 o 25 mg por kilogramo, frente a 3 % a 10 mg. Se impone un control de las transaminasas y de la bilirrubina al mes, a los tres meses y a los seis meses.

El cannabidiol interactúa con varias enzimas del citocromo P450, lo que modifica la concentración en sangre de otros medicamentos, empezando por el clobazam. Por inhibición del CYP2C19 multiplica por tres o cuatro los niveles de su metabolito activo; la somnolencia afecta entonces al 43 % de los pacientes, frente al 14 % sin clobazam. Estos mecanismos se detallan en nuestros artículos sobre el CBD y las enzimas hepáticas y sobre el efecto pomelo. Cualquier persona que esté tomando medicación debe comentarlo con su profesional sanitario o con su farmacéutico antes de añadir un producto con CBD.

La frontera es nítida y deliberadamente estricta. Un medicamento dispone de una autorización de comercialización, de un expediente clínico, de farmacovigilancia y de prescripción. Un producto de consumo con CBD no tiene nada de eso, y no puede reivindicar ningún efecto sobre la epilepsia ni sobre ninguna otra patología: hacerlo bastaría para recalificarlo como medicamento por presentación.

La ANSM dedicó además una alerta a este asunto preciso, pidiendo a los pacientes con epilepsia y a los padres de niños con epilepsia que no utilicen productos con cannabidiol vendidos fuera del circuito legal. La agencia señala en ella que esos productos van acompañados a veces de alegaciones de beneficio para la salud dirigidas en particular a la epilepsia. Señala también que el CBD puede ser tóxico para el hígado y aumentar la concentración de otros medicamentos, entre ellos antiepilépticos, y que ni la cantidad real de CBD ni la presencia de otros compuestos están garantizadas fuera del circuito legal.

Esta separación vale también en sentido inverso: la existencia de Epidyolex no hace que un aceite de venta libre sea comparable a una medicación, y el acceso al cannabis de uso medicinal depende de un dispositivo distinto, descrito en nuestro repaso sobre la generalización del cannabis medicinal en Francia. Sobre lo que muestran, y lo que no muestran, los demás ensayos publicados, nuestra síntesis sobre los estudios clínicos del CBD hace balance.