Sistema endocannabinoide: CB1, CB2 y qué hace ahí el CBD

Una revisión publicada en 2016 en Biological Psychiatry describe el sistema endocannabinoide como un amplio sistema de neuromodulación. Ajusta la intensidad de otras señales más de lo que emite las suyas. Consta de tres piezas.

CB1 es el receptor cannabinoide más abundante del sistema nervioso central. Es denso en la corteza, el hipocampo, los ganglios basales y el cerebelo, regiones ligadas a la memoria, el movimiento y la coordinación. CB2 se describió en 1993 como un receptor «periférico», presente en las células inmunitarias; en el cerebro se encuentra sobre todo en la microglía, las células inmunitarias del tejido nervioso. Otras dianas responden a algunos cannabinoides: canales TRP, como el TRPV1, sensible al calor, y receptores nucleares de la familia PPAR.

Los dos ligandos mejor estudiados son la anandamida y el 2-araquidonilglicerol, llamado 2-AG. Ambos derivan del ácido araquidónico, un ácido graso de las membranas celulares. Para los cannabinoides que vienen de la planta, consulta nuestro artículo sobre los cannabinoides del cáñamo.

El sistema lleva el nombre de la planta porque se encontró buscando la diana del THC. En 1964, Yehiel Gaoni y Raphael Mechoulam describieron la estructura de esa molécula. Hubo que esperar a 1988 para que un equipo estadounidense detectara, en cerebro de rata, un sitio de unión propio de los cannabinoides. El gen de CB1 se clonó en 1990, resultado publicado en Nature.

Un receptor supone una molécula del cuerpo que se une a él. El equipo de Mechoulam aisló la primera en 1992 en cerebro de cerdo y la llamó anandamida, del sánscrito ananda, dicha. El 2-AG se identificó en 1995 por dos equipos, uno en el intestino de perro y otro en Japón, en el cerebro.

La mayoría de los neurotransmisores se almacenan en vesículas, listos para salir. Los endocannabinoides no: sus precursores están en las membranas, y una neurona activada los libera en una o dos reacciones enzimáticas. Actúan cerca de donde se producen y desaparecen enseguida. La FAAH degrada sobre todo la anandamida, y la MAGL sobre todo el 2-AG.

Su trayecto es poco habitual. En una sinapsis, la señal va normalmente de la neurona emisora, llamada presináptica, a la neurona receptora. Los endocannabinoides salen de la neurona receptora y vuelven hacia la emisora, donde activan CB1. El efecto es un freno: la emisora libera menos neurotransmisor. Se habla de señalización retrógrada.

La revisión de 2016 añade un matiz útil. El 2-AG activa plenamente CB1, mientras que la anandamida y el THC son agonistas «parciales»: aun unidos al receptor, solo lo activan en parte.

La homeostasis es la capacidad de un organismo para mantener sus constantes internas dentro de un margen estrecho pese a los cambios externos. El término lo acuñó en los años veinte el fisiólogo estadounidense Walter Cannon, siguiendo a Claude Bernard y su «medio interno». La temperatura corporal, cercana a 37 °C, es el ejemplo clásico: el sudor elimina el exceso de calor y el escalofrío lo produce. El principio es un bucle de retroalimentación negativa: una desviación desencadena una respuesta que la corrige y luego la señal se apaga.

El sistema endocannabinoide participa en estas regulaciones como un modulador entre otros, junto al sistema nervioso autónomo y las hormonas. Un ejemplo medido: un estudio de 2012 en el Journal of Experimental Biology midió los endocannabinoides en sangre de humanos, perros y hurones antes y después de un esfuerzo en cinta. El nivel subía tras una carrera intensa en humanos y perros, no tras caminar, y no en el hurón, fuera cual fuera la intensidad.

Decir que el sistema «participa en la homeostasis» no significa que se sepa medir en una persona ni «reequilibrar». Ninguna prueba rutinaria evalúa un «tono endocannabinoide». La hipótesis de una deficiencia de endocannabinoides, propuesta en 2001 por Ethan Russo, sigue siendo una hipótesis: su actualización de 2016 reconoce que al principio carecía de pruebas objetivas y de ensayos clínicos, y no ha dado lugar a ningún diagnóstico reconocido.

El THC se une a CB1 y lo activa en parte. Esa acción en el cerebro explica su efecto psicoactivo, y por eso el THC está clasificado como estupefaciente. El CBD no produce ese efecto, como explica nuestro artículo ¿el CBD coloca?. Sus acciones medidas son indirectas y casi todas se obtuvieron en células.

La primera fila y las dos últimas proceden de un estudio de 2001 del British Journal of Pharmacology. La segunda procede de un estudio de 2015 que describe el CBD como un modulador alostérico negativo de CB1: se une en otro lugar que el sitio del THC y reduce la respuesta del receptor. En humanos, un ensayo publicado en 2012 con 42 pacientes con esquizofrenia midió un aumento de la anandamida en sangre con CBD. La dosis era de 800 mg al día durante cuatro semanas, 400 veces la referencia alimentaria de 2 mg fijada por la EFSA en 2026.

Esa diferencia de dosis es lo que hay que retener. Los mecanismos descritos en laboratorio aparecen a concentraciones o dosis sin relación con un aceite de bienestar. También se habla de un «efecto séquito» entre cannabinoides y terpenos; nuestro artículo sobre el efecto séquito repasa esta hipótesis. Un terpeno destaca por su diana: el β-cariofileno se une al receptor CB2.

Una molécula tiene que llegar primero a la sangre. Una revisión sistemática de 2018 sobre la farmacocinética del CBD en humanos sitúa el pico en sangre casi siempre entre 1 y 4 horas después de una toma oral. En un estudio que cita, una comida multiplicaba por 5 la exposición total. Los autores subrayan los pocos datos disponibles: ninguno de los estudios incluidos medía qué parte del CBD ingerido llega de verdad a la sangre. Nuestros artículos sobre la toma sublingual y sobre cuánto tarda en hacer efecto detallan estos tiempos.

Ingerir CBD plantea además una cuestión legal. El 20 de mayo de 2026, el Ministerio de Agricultura francés recordó que los alimentos con CBD no están autorizados en Francia y deben retirarse del mercado. Nuestro repaso de la regulación del CBD en 2026 describe ese marco.

Que exista una diana en el cuerpo no prueba que una molécula que la toque aporte un beneficio medible. En 2022, la EFSA concluyó que la seguridad del CBD como nuevo alimento no podía establecerse, citando lagunas sobre el hígado, el sistema reproductor y las interacciones con medicamentos. En febrero de 2026 fijó un nivel provisionalmente seguro de unos 2 mg al día para un adulto de 70 kg, que no cubre a los menores de 25 años, el embarazo ni a las personas en tratamiento. La Anses ha propuesto además clasificar el CBD como tóxico para la reproducción.

En la Unión Europea no hay ninguna declaración de salud autorizada para el CBD. El único medicamento a base de cannabidiol autorizado en Francia es Epidyolex, que se prescribe a partir de los 2 años, junto con otros antiepilépticos, en tres formas raras de epilepsia: los síndromes de Lennox-Gastaut y de Dravet y el complejo esclerosis tuberosa. Para saber qué han mostrado realmente los ensayos clínicos, lee nuestro artículo sobre los estudios clínicos del CBD.